Behandlung mit Pembrolizumab und Radiochemotherapie

  Mit zusätzlicher Bestrahlung könnte sich die Effektivität der Immuncheckpoint-Inhibition verbessern. Diesbezüglich wurde die Kombination von Pembrolizumab und Radiochemotherapie (RCT) für muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC) als vielversprechend erwogen. Aktuell wurden die Praktikabilität und die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit RCT bei MIBC bewertet.

Die einarmige Phase-2-Studie wurde mit 28 für RCT geeigneten Teilnehmern durchgeführt, die cT2-T4aN0M0 MIBC hatten (Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status 0–1; berechnete glomeruläre Filtrationsrate 40 ml/min). Bestrahlung der gesamten Blase (RT; 64 Gy in 32 täglichen Fraktionen, über 6,5 Wochen, kombiniert mit Cisplatin (35 mg/m² intravenös wöchentlich, sechs Dosen) und Pembrolizumab (200 mg IV q3 Wochen, sieben Dosen), beides mit RT beginnend. Zur Überwachung wurden Zystoskopie/Biopsie und CT-Scans 12 und 24 Wochen nach der RCT durchgeführt.

Der primäre Endpunkt war die Ausführbarkeit, bestimmt durch eine im Voraus festgelegte zufriedenstellend niedrigen Rate an nichturologische-Toxizität der Grade-3/+ oder Abschluss der vorgehabten RCT. Sekundäre Endpunkte waren komplettes zystoskopisches Ansprechen, lokoregionäres progressionsfreies Überleben (LRPFS), fernmetastasenfreies Überleben (DMFS) und Gesamtüberleben (OS).

 

Teilnehmer-Charakteristika

Von geplanten 30 Teilnehmern wurden 28 an sechs australischen Zentren rekrutiert. Ein Teilnehmer hatte die Radiochemotherapie absolviert und zwei Dosen Pembrolizumab erhalten, stieg dann aber aus dem Follow-up aus und war für Effektivität oder unerwünschte Ereignisse nicht bewertbar.

Die meisten Teilnehmer (25/28, 89%) hatten reine Übergangszellkarzinome. Alle Patienten absolvierten ihr planmäßiges Bestrahlungsschema mit 64 Gy/32 Fraktionen. Bei vier Patienten war mehr als eine Dosis Cisplatin aufgrund unerwünschter Ereignisse ausgelassen worden. Doch die mittlere relative Dosis von Cisplatin betrug 92% der vorgesehenen Dosis. Die mittlere relative Dosis der planmäßigen Pembrolizumab-Dosierung betrug 97%.

Nicht tolerierbare Toxizität

Neun Teilnehmer (32%) erlitten innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsabschluss ein Ereignis von im Voraus festgelegter unerträglicher Toxizität. Zwei dieser neun Patienten erfuhren unerwünschte Ereignisse, die auf mehr als eine der vorher definierten unzumutbaren Toxizitäten zutraf. Einer dieser Patienten starb an respiratorischer Insuffizienz mit Exazerbation einer zugrundeliegenden obstruktiven Atemwegserkrankung.

Nur zwei Teilnehmer entwickelten immunbezogene Toxizitäten, die als unerträglicher Toxizität gelten konnten. Ein Teilnehmer erfuhr eine Grade-3-Kolitis und einer erlebte innerhalb von 12 Wochen nach dem Behandlungsabschluss eine Grad-3-Polymyalgie.

Weitere zwei Teilnehmer erlitten innerhalb von 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung Grad-3/4-Toxizität. Allerdings hatten beide Patienten zu diesem Zeitpunkt den Progress zu nicht therapierbarer Krankheit und wurden von der Analyse ausgeschlossen, zumal die Toxizitäten Folgetherapien zuzusprechen galten. Einer dieser Teilnehmer erfuhr eine Grad-3-Anämie sekundär zur palliativen Chemotherapie nach der Entwicklung von Metastasen. Der andere hatte eine Grad-4-Sepsis nach der Zystektomie, die sich nach lokoregionärer Progression mit pelvinen Lymphknotenmetastasen bildete.

Ein weiterer Teilnehmer entwickelte zwar Grad-3-Autoimmun-Nephritis, doch diese trat erst nach 12 Wochen auf und wurde laut Protokoll nicht als nicht hinnehmbare Toxizität gewertet.

Insgesamt 11 der 28 Teilnehmer (39%) erlitten Grad-3/4-Toxizität. Die beiden häufigsten unerwünschten Ereignisse der Grade 3–4 waren Zystitis (3/28) und Hämaturie (2/28).

Bis zur Woche 19 hatten 19 von 21 bewertbaren Patienten eine zystoskopische CR erreicht. In Woche 31 war CR bei 23/26 (88%) und Progression bei 3/26 (12%) der bewertbaren Teilnehmer das beste Gesamtansprechen—zwei Teilnehmer hatten initial eine lokoregionäre Lymphknoten-Progression erfahren und ein weiterer hatte Fernmetastasen entwickelt. Zwei Teilnehmer waren für sekundäre Endpunkte zum Ansprechen nicht bewertbar: Ein Patient zog seine Einwilligung zurück und einer starb an der infektiven Exazerbation seiner bereits vorhandenen chronischen Atemwegserkrankung.

Nach einem medianen Follow-up von 31 Monaten, betrug das mediane OS 39 Monate. Das berechnete OS und das DMFS erreichten nach 12 Monaten 92% bzw. 85%. Für das lokoregionäre PFS wurde nach 12 Monaten 88% bestimmt.