Klarzelliges Nierenzellkarzinom
Von-Hippel-Lindau-Mutationsstatus und programmierter Zelltod-Ligand 1 (PD-L1)- Expression


  Funktionsverlust-Mutationen des von-Hippel-Lindau (VHL)-Gens treten in klarzelligen Nierenzellkarzinomen (ccRCC) häufig auf. Das führt zur Stabilisierung der Hypoxie-induzierten Faktoren (HIF) wie insbesondere des HIF-2α und trägt zu Krebsprogression und Metastasierung bei. Diesbezüglich besteht ein Einfluss von Hypoxie auf Immun-Checkpoint-Rezeptoren und ihre jeweiligen Liganden wie dem PD-L1.

  Die mutmaßliche Verbindung zwischen dem VHL-Mutationsstatus und der PD-L1-Expression sollte aufgeklärt werden (Messai Y, et al. 2016):

  Anhand der Gewebeproben von 32 Patienten mit ccRCC (21 sporadische RCC) wurde nach Sequenzierung der Exons und der Exon-Intron-Übergänge des VHL-Gens die Höhe der PD-L1-Expression bestimmt. Zur Untersuchung der an der PD-L1-Regulierung beteiligten Mechanismen dienten ccRCC-Zelllinien (insbesondere 786-0- und A498-Zellen) mit VHL-Mutationen.

  Im Tumorgewebe von ccRCC-Patienten mit biallelischer Inaktivierung des VHL-Gens wurde PD-L1 signifikant höher exprimiert als in Tumoren mit einer Wildtyp-Allele. Die statistisch signifikante Assoziation traf auf Tumoren mit Verlust der Heterogenität, biallelischer Genveränderung gegenüber keinem oder einem veränderten Allel und VHL-Funktionsverlust zu.

Nach Einschleusen verschiedener VHL-Konstrukte mit schwereren oder leichteren Veränderungen der pVHL-Funktion in die humane VHL-defekte ccRCC-Zelllinie 786-0 wird durch abgestuften Funktionsverlust des VHL-Produkts eine graduelle Dysregulierung des HIF-2α bewirkt. Dieser Expressionsgradient des HIF-2α-Niveaus korrelierte positiv mit der Expression des PD-L1 auf mRNA- und Proteinebene.

Zum Nachweis, dass die Verbindung zwischen VHL-Mutationsstatus und PD-L1-Expression den HIF-2α einbezieht, wurde in den VHL-defekten ccRCC-Zelllinien 786-0 und A498 die Funktion des HIF-2α mittels small interfering RNA (siRNA) inhibiert. Das führte zu signifikant verringerter Expression von PD-L1-mRNA und des PD-L1-Proteins.

   Der Funktionsverlust des VHL-Gens steht bei ccRCC-Tumoren mit einer signifikanten Erhöhung der PD-L1-Expression im Zusammenhang. Es wird spekuliert, dass der VHL-Mutationsstatus als prädiktiver Marker bei der Anti-PD-L1/PD-1-Immuntherapie des RCC dienen könnte.

Messai Y, Gad S, Noman MZ, et al. 2016. Renal cell carcinoma programmed death-ligand 1, a new direct target of hypoxia-inducible factor-2 alpha, is regulated by von Hippel-Lindau gene mutation status. Eur Urol 70:623-632.

Oktober  2016

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