Klarzelliges Nierenzellkarzinom:

Interleukin-23 von tumorassoziierten Makrophagen verbindet Abhängigkeit des Tumors von Glutamin mit Immunevasion


  Die Abhängigkeit von Glutamin ist ein Merkmal der klarzelligen Nierenzellkarzinome (kzNZK). Allerdings ist unsicher, inwieweit sich der Glutamin-Metabolismus auf die lokale Immunüberwachung auswirkt. Dies zu klären könnte neue immunotherapeutische Chancen eröffnen.

  Das Ziel einer aktuellen chinesischen Studie war es, in Glutamin-anhängigen kzNZK nach einem potenziellen therapeutischen Ziel zu suchen. Hierzu wurden Tumore von kzNZK-Patienten einer Shanghai-Kohorte und kzNZK Daten aus dem The Cancer Genome Atlas (TCGA)-Kohorte analysiert.

  Tumore von kzNZK-Patienten einer Kohorte in Shanghai und The Cancer Genome Atlas (TCGA)-kzNZK-Daten wurden analysiert. Mit frischen humanen kzNZK-Tumoren und murinen Tumorzellen wurden In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen durchgeführt.

  Glutamin-Konkurrenz zwischen Tumor und Makrophagen führt zur Immunsuppression:
Indem Tumorzellen mit tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) um Glutamin konkurrieren, induzieren sie in TAMs die Produktion des immunsuppressiven IL-23. Die Studienergebnisse mit Glutamin-Konkurrenz, Induktion der IL-23-Produktion, Immunsuppression durch Supprimierung der Tötung von Tumorzellen durch zytotoxische Lymphozyten und eine therapeutische Perspektive ist graphisch dargestellt (Abb.).
 
Abb.: Von den Tumorzellen wird in hohem Maße Glutamin verbraucht. Hierdurch kommt es im Stroma zu lokalem Mangel an extrazellulärem Glutamin, der bei tumor­infiltrierenden Makrophagen die Sekretion von IL-23 über die Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1 (HIF1) bewirkt. Durch IL-23 wird die Proliferation der regulatorischen T-Zellen (Tregs) aktiviert wie auch deren vermehrte Expression von IL-10 und des transformierenden Wachstumsfaktors beta (TGF-) angeregt. In der Folge ist die T-Zell-Zytotoxizität supprimiert.

Mit Guselkumab (monoklonaler IL-23A-Antikörper) ließ sich die Proliferation von Tregs sowie deren IL-10- und TGF-Sekretion vermindern wie auch die T-Zell-Zytotoxizität erhöhen. (Nach der Behandlung mit Guselkumab wurden vermehrt tote Tumorzellen beobachtet).

 
Durch Blockade von IL-23 lässt sich das Leben tumortragender Mäuse verlängern, die T-Zell-Zytotoxizität in Kulturen humaner kzNZK-Tumoren unterstützen und den therapeutischen Effekt der Anti-PD-1-Antikörper erhöhen. Die positiven Korrelationen zwischen dem Glutamin-Metabolismus, den IL-23-Spiegeln und der Treg-Antwort wurden sowohl bei der TCGA-Kohorte als auch den Tumoren der Shanghaier kzNZK-Patienten bestätigt.

Assoziation von IL-23 mit Tumor- zell-intrinsischem Glutamin-Metabolismus, der Treg-Antwort und der Krebsmortalität:
In beiden Kohorten ließ sich für IL-23 eine bedeutsame Rolle bei der Entwicklung und Progression des kzNZK nachweisen: Immunhistochemische Analysen des IL-23 in den kzNZK der Shanghai-Kohorte ergab nach Adjustierungen für die meisten klinisch-pathologischen Risikofaktoren einen signifikanten Zusammenhang der IL-23-Expression mit unzulänglichem OS (Hazard Ratio [HR], 2,07; p <0,001) und CSS (HR, 3,92, p <0,001). In der TCGA-Kohorte war der IL-23-mRNA-Spiegel in multivariablen Analysen mit unbefriedigendem OS (HR, 2,04; p <0,001) und CSS (HR, 2,95; p <0,001) assoziiert.

In den kzNZK-Tumoren der Shanghai-Kohorte stand die IL-23-Konzentration im umgekehrten Verhältnis zur extrazellulären Glutamin-Konzentration aber im direkten Verhältnis mit der Anzahl tumorinfiltrierender Tregs. In TCGA-Tumoren war die Expression von an der IL-23-Signalfunktion beteiligten Genen umfangreich mit der Expression von Genen korreliert, die entweder am Glutamin-Metabolismus oder der Treg-Antwort beteiligt sind.

  
❏ Interleukin-23 hat in Glutamin-abhängigen klarzelligen Nierenzellkarzinomen immunmodulatorische Funktionen.

❏ IL-23 supprimiert die Zytotoxizität der CD8 T-Zellen indem es die immunsuppressive Funktion der Tregs erhöht.

❏ Die IL-23 Blockade empfiehlt sich in Glutamin-abhängigen kzNZK entweder alleine oder in Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren als therapeutische Strategie.


Fu Q, Xub L, Wang Y, et al. 2019. Tumor-associated macrophage-derived interleukin-23 interlinks Kidney cancer glutamine addiction with immune evasion. Eur Urol 75:752-763.

November  2019

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