Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs

Mutationslast als prädiktiver Biomarker für Benefit bei Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitor versus Taxanchemotherapie


  Für die klinische Entscheidungsfindung sind Biomarker insbesondere dann höchst praxistauglich, wenn sie dabei helfen, Patienten zu identifizieren, bei denen eine Behandlung wahrscheinlich zu einem besseren Ergebnis führt als eine andere Behandlung. Allerdings existierte noch keine Untersuchung zum Vergleich klassenspezifischer Behandlungsergebnisse bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) unter Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI) versus Taxanchemotherapie entsprechend der Tumormutationslast (TMB, Mutationen/Megabase).  Dieser Untersuchung kommt insofern Bedeutung zu, als Pembrolizumab von der FDA zur Behandlung aller soliden Tumore wie demzufolge auch Prostatakrebs zugelassen wurde, die Mutationen in Mismatch-Reparatur-Genen und/oder Mikrosatelliteninstabilität (MSI) aufweisen.

  Anhand mehrerer elektronischer Patientendatensysteme wurden 741 Patienten mit mCRPC identifiziert, die entweder mit Taxanen oder einem ICI behandelt worden waren. Von ihnen hatten 45 Patienten (14 mit einer TMB ≥10 und 31 mit einer TMB <10) eine Monotherapie mit einem Anti-PD-1-Hemmer und 696 (30 mit TMB ≥10, 666 mit TMB <10) eine Taxanmonotherapie erhalten. Für die Zeit bis zur nachfolgenden Therapie und der Feststellung des Gesamtüberlebens (OS) wurden Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen im Sinne einer Propensity-Gewichtung adjustiert.

 

Behandlungsgruppenvergleich
In der Gesamtkohorte betrugen das mediane Alter 70 (Interquartilbereich [IQR] 64 – 76) Jahre und der mediane PSA-Spiegel 79,4 (IQR 19 – 254) ng/ml. Bei 108 (18,8%) Männern bestand ein Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG-PS) 2+ und 644 (86.9%) Patienten hatten zuvor eine systemische Behandlung erhalten. Vor der Therapie waren das Alter, der PSA-Spiegel, die Hämoglobin-Konzentration, die alkalische Phosphatase, die vorherige Anwendung der neuen Hormontherapien und vorausgegangene Opioidanwendung bei den Patienten mit ICI und denen mit Taxanen vergleichbar. Aber in der ICI-Gruppe vs. Taxangruppe waren die TMB (median 3,5 vs. 2,5, p <0,001), der ECOG-PS (0, 1, 2+ bei 13,9%, 55,6%, 30,6% vs. 29,4%, 52,6%, 18,8%, p = 0,057) und die vorausgegangene Anzahl Taxananwender (73,3% vs. 53,7%, p = 0,01) größer.

Abb. 2: Gesamtüberleben gesondert nach Therapie mit Taxanchemotherapie oder Immuncheckpoint-Inhibitor Tumormutationslast <19 (links) und größer/gleich 10 (rechts).
 
 
Effektivitätsergebnisse
Bei taxanbehandelten Patienten wurden beim PSA-Ansprechen, keine von der TMB beeinflussten Unterschiede registriert. Einen PSA-Abfall 50% hatten bei den Patienten mit ICI-Behandlung 4 von 9 mit einer TMB ≥10 und keiner mit einer TMB <10. Bei einer TMB <10 hatten die Patienten mit ICI- vs. Taxanbehandlung eine kürzere Zeit bis zur nächsten Therapie (median 2,4 vs. 4,1 Monate; Hazard Ratio [HR]: 2,7, p <0,001) wie auch ein numerisch schlechteres OS (median 4,2 vs. 6,0 Monate, HR: 1,08; p = 0,73; Abb.). Im Gegensatz dazu war eine TMB ≥10 bei ICI- vs. Taxanbehandlung mit einer günstigeren Zeit bis zur nächsten Therapie (median 8,0 vs. 2,4 Monate; HR: 0,37, p = 0,022) und längerem OS (median 19,9 vs. 4,2 Monate; HR: 0,23, p = 0,0085; Abb.) assoziiert. Unter allen 741 Patienten hatten 44 eine TMB ≥10, 22 hatten eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) und auf 20 traf beides zu. Die gegenseitige Beeinflussung der Behandlungen und der TMB ≥10 (Zeit zur nächsten Therapie: p <0,001, OS: p = 0,021) war ausgeprägter als mit der MSI-H (Zeit zur nächsten Therapie: p = 0,0038, OS: p = 0,080).


❏ Die Ergebnisse lassen erkennen, dass die Immuntherapie für Patienten mit mCRPC und einer TMB ≥10 eine praktikable alternative zur Taxanchemotherapie sein kann.

❏ Das Bestätigt die Validität des bestehenden Zulassungsrichtlinien der FDA und einen tumorübergreifenden TMB-Cutoff von 10.


Sayegh N, Graf R, Fisher V, et al. 2022. Tumor mutational burden as a predictive biomarker for immune checkpoint inhibitor versus taxane chemotherapy benefit in metastatic castration-resistant prostate cancer: A real-world biomarker study. J Clin Oncol 40(6_suppl):162–162.

März  2022

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