Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom:
Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib bei nicht systemisch vorbehandelten Patienten


  Die Kombination von Pembrolizumab plus Axitinib hatte in einer Phase-1b-Dosisfindungsstudie bei Patienten mit noch nicht systemisch behandeltem fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (NZK) deutliche Antitumor-Aktivität erkennen lassen.

  Um zu ermitteln, ob Pembrolizumab plus Axitinib bei nicht systemisch vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NZK zu besseren Ergebnissen führt als der aktuelle Standard mit Sunitinib, wurde die Phase-III-Studie KEYNOTE-426 (Abb. 1) durchgeführt.

     
 
 
  In der Open-label-Studie auf Phase-III-Ebene, wurden 861 Patienten mit bis dato unbehandeltem fortgeschrittenem klarzelligem NZK auf einen Behandlungsarm mit Pembrolizumab plus Axitinib (n=432)
     
Abb. 2: Kaplan-Meier-Kurven des Anteils Patienten, die am Leben und frei von Krankheitsprogression waren.
 
und einen Behandlungsarm mit Sunitinib (n=429) randomisiert. Primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben in der Intention-to-treat-Studienkohorte. Als hauptsächlicher sekundärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate festgelegt worden.

  Gesamtüberleben: Das Risiko zu sterben war in der Pembrolizumab-Axitinib-Gruppe um 47% niedriger als in der Sunitinib-Gruppe (HR: 0,53; p <0,0001). Für den Pembrolizumab–Axitinib-Arm ergab sich eine 12-Monate-Gesamtüberlebensrate von 89,9% gegenüber 78,3% im Sunitinib-Arm. Die entsprechenden 18-Monate-Daten waren 82,3% bzw. 72,1%. In beiden Behandlungsarmen war die mediane Überlebensdauer noch nicht erreicht worden.

Progressionsfreies Überleben: Im Pembrolizumab–Axitinib-Arm waren die Patienten median 15,1 Monate frei von Progression, während es im Sunitinib-Arm lediglich 11,1 Monate waren (Abb. 2). Das Hazard Ratio für Krankheitsprogression oder Tod errechnete sich zu 0,69; p<0,001). Vorteile für Pembrolizumab plus Axitinib wurden in allen Kategorien des International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC)-Risikos, der PD-L1-Expression und des Karnofsky Performance-Status registriert.

Objektive Ansprechrate: Auf die Kombination Pembrolizumab plus Axitinib sprachen 59,3% und auf Sunitinib 35,7% der Patienten an (p <0,001). In ersterer Gruppe hatten 5,8% der Patienten und in zweiter Gruppe 1,9% der Patienten ein Komplettansprechen.

Dauer des Ansprechens: Im Pembrolizumab–Axitinib-Arm war die mediane Dauer des Ansprechens noch nicht erreicht. Im Sunitinib-Arm betrug sie 15,2 Monate. Der Prozentsatz an Patienten mit nach einem Jahr anhaltendem Ansprechen betrug im Pembrolizumab–Axitinib-Arm 70,6% und 61,6% im Sunitinib-Arm.

Sicherheit: Schwerwiegende behandlungsbezogene Nebenwirkungen traten bei 62,9% der Patienten im Pembrolizumab–Axitinib-Arm und bei 58,1% der Patienten im Sunitinib-Arm auf. Unerwünschte Ereignisse jeder Ursache führten im Pembrolizumab–Axitinib-Arm bei 30,5% der Patienten zum Absetzen einer der beiden Substanzen, bei 10,7% der Patienten zum Absetzen beider Substanzen, bei 69,9% der Patienten zur Unterbrechung einer der Substanzen und bei 20,3% der Patienten zur Dosisreduzierung von Axitinib.

   Patienten mit zuvor nicht systemisch behandeltem fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom erreichten unter der Kombination Pembrolizumab plus Axitinib eine signifikant längere Gesamtüberlebensdauer, eine längere Progressionsfreiheit und eine signifikant höhere objektive Ansprechrate als unter Sunitinib-Monotherapie. Vorteile für Pembrolizumab plus Axitinib ergaben sich in allen IMDC-Prognosekategorien und unabhängig von der PD-L1-Expression.

Rini BI, Plimack ER, Stus V, , et al. 2019. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. New Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1816714

März  2019

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