Immuncheckpoint-Inhibitoren sind eine Standardtherapie für Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom (mUC). Die Bestätigung
der Dauerhaftigkeit des Ansprechens und das Erkennen weiterer Sicherheitssignale erfordern eine langfristigen Nachbeobachtung.
In KEYNOTE-045 waren Patienten mit mUC, das unter Platin-enthaltender Chemo in den Progress gekommen war 1:1 zu Pembrolizumab
(Pembro; n=266) und nach Ermessen des Untersucharztes zu Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin (n=255) randomisiert worden.
Primäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) per RECIST V.1.1 durch einen verblindeten unabhängigen zentralen
Review und das Gesamtüberleben (OS). In KEYNOTE-052 hatten 370 nicht für Cisplatin geeignete Patienten mit mUC in der Erstlinie Pembro erhalten.
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Abb.1 A, B: (A) Dauer des Ansprechens in KEYNOTE-045. (B) Dauer des Ansprechens in KEYNOTE-052.
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Effektivität
KEYNOTE-045; medianes Follow-up 62,9 (58,6-70,9) Monate. Das OS für Pembro war länger als für Chemo (median 10,1 vs. 7,2 Monate; HR 0,71).
Die 36- und 48-Monate-OS-Raten für Pembro betrugen 20,7% bzw. 16,7% und für Chemo 11,0% bzw. 10,1%. The 48-Monate-PFS-Rate betrug 9,5% für
Pembro und 2,7% für Chemo. Die bestätigte ORR für Pembro betrug 21,9%; 27 Patienten (10,0%) erreichten ein Gesamtansprechen (CR)
und 32 Patienten (11,9%) ein partielles Ansprechen (PR). Für die Chemo ergab sich eine ORR von 11,0% mit 8 (2,9%) CR und 22 (8,1%) PR.
Sieben Patienten erfuhren mit Pembro eine mehr als sechsfach längere mediane Dauer des Ansprechens (DOR) als mit Chemo (29,7 [1,6+ bis 60,5+]
Monate [+ bedeutet keine progressive Krankheit zur Zeit der letzten Bewertung]) vs. 4,4 (1,4+ to 63,1+)] Monate. Nach 36 Monaten
sprachen 44,4% der Pembro-Responder und 28,3% der Chemo-Responder weiterhin an; nach 48 Monaten waren es 40,9% bzw. 28,3% (Abb. A).
In KEYNOTE-052 (medianes Follow-up 56,3 [51,2-65,3] Monate) betrug die bestätigte ORR in der Gesamtpopulation 28,9%. Eine CR oder eine PR
wurde von 35 Patienten (9,5%) bzw. 72 Patienten (19,5%) erreicht. Die ORR was 46,0% für Patienten mit nur nodalen Metastasen (23/50 Responder)
und 25,7% für Patienten mit Viszeralmetastasen (81/315 Responder).
Das mediane OS betrug allgemein 11,3 Monate. Die 48-Monate-OS-Rate war insgesamt 19,0%. Das mediane PFS betrug 2,5 Monate; 48-Monate-Rate, 10,3%).
In der Gesamtpopulation erreichte die mediane DOR 33,4 (1,4+ bis 60,7+) Monate (Abb. B).
Die mediane DOR war nicht erreicht (Bereich 7,1+ bis 60,7+ Monate).
Für 35 Patienten mit CR war die mediane DOR nicht erreicht und betrug für 72 Patienten mit PR 15,2 (1.4+ to 56.4+) Monate. Nach 36 Monaten hielt
das Ansprechen bei insgesamt 44,8% der Patienten an. Nach 48 Monaten sprachen 39,4% der Patienten weiterhin an.
Von 103 bewertbaren Patienten mit einer kombinierten Positivscore (CPS) des PD-L1 10 erfuhren72 (69,9%) eine Größenreduktion der
Zielläsionen von Baseline; bei 59 (57,3%) um 30%. Bei 152 bewertbaren Patienten mit einem PD-L1-CPS <10, waren es
entsprechend 87 (57,2%); 58 (38,2%) um 30%.
Sicherheit
KEYNOTE-045. Unter allen behandelten Patienten hatten im Pembro- und Chemo-Arm 62,0% bzw. 90,6% der Patienten behandlungsbedingte
unerwünschte Ereignisse teAE. Am häufigsten waren Pruritus, Fatigue und Übelkeit bzw. Alopezie, Fatigue und Anämie. Grade 3-5 teAE
traten bei 16,9% bzw. 50,2% der Patienten auf; 7,1% bzw. 12,5% der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von teAE ab.
Insgesamt 67,3% der Patienten in KEYNOTE-052 erfuhren teAE; zumeist der Grade 1 oder 2. Grad 3-5 teAE betrafen 21,1% der Patient.
Am häufigsten waren Hypothyroidismus, Pneumonitis, Colitis und schwere Hautreaktionen.

❏ Mit bis zu 5 Jahren Follow-up, zeigte die Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit platinresistentem metastasiertem UC
weiterhin dauerhafte Effektivität.
❏ Mit langfristiger Nachverfolgung traten keine neuen Sicherheitssignale auf.
❏ Pembrolizumab empfiehlt sich als Erstlinientherapie bei nicht für Cisplatin geeigneten Patienten.
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Balar AV, Castellano DE, Grivas P, et al. 2023.
Efficacy and safety of pembrolizumab in metastatic urothelial carcinoma: results from KEYNOTE-045 and KEYNOTE-052 after up to 5 years of follow-up5.
Ann Oncol 34:289–299.
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