Metastasiertes Nierenzellkarzinom:
Vergleich der Expression von PD-1, PD-L1 und PD-L2 im Primärtumor mit der in metastatischen Läsionen


  Molekulare Biomarker werden in der klinischen Praxis zumeist in Gewebeproben von Primärtumoren nachgewiesen und bestimmt. Das ist zumindest praktisch, da das Untersuchungsmaterial nach chirurgischer Behandlung ohnehin verfügbar ist. Andererseits wird außer Acht gelassen, dass die Immun-Checkpoints im Primärtumor und in davon abstammenden metastatischen Tumoren unterschiedlich exprimiert sein könnten.

  Bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mNZK) wurde die Expression von PD-1, PD-L1 und PD-L2 im Primärtumor mit der in Metastasen verglichen.

  Die immunhistochemische Farbintensität wurde mit Null (0), schwach (1+), moderat (2+) und stark (3+) bewertet. Als positiv galten Proben mit >5% der tumorinfiltrierenden T-Zellen (PD-1) oder Tumorzellen (PD-L1 und PD-L2) mit Farbintensität ≥1+.

  Von 83 Patienten der insgesamt 163-köpfigen Kohorte lagen Gewebeproben des Primärtumors und von metastatischen Läsionen paarweise vor. In 80 Fällen war nur metastatisches Gewebe verfügbar.

In der Gesamtkohorte wurde bei 76 Patienten (46,6%) immunhistochemisch markiertes PD-1 hauptsächlich auf der Zellmembran von tumorinfiltrierenden Immunzellen nachgewiesen. Für PD-L1 und PD-L2 positive Tumorzellen waren bei 53% bzw. 43% der Patienten erkennbar. PD-1-Positivität war mit Lymphknoten-, Gehirn- und viszeralen Metastasen signifikant assoziiert, während PD-L1-Positivität mit Lymphknoten- und Knochenmetastasen signifikant korreliert war.

Von den 83 Primärtumoren waren 26 (31,3%) PD-1-positiv. Unter den 163 metastatischen Läsionen waren es 73 (42,0%). Signifikante Unterschiede wurden zwischen der PD-1-Expression in Primärtumoren und in Lymphknoten-, Lungen-, Gehirn und viszeralen Metastasen registriert. Für die PD-L1-Expression wurden signifikante Unterschiede zwischen Primärtumor und Lymphknoten-, Lungen- und Knochenmetastasen ausgewertet.

Bei der Kohorte mit jeweils beiden Gewebeproben bestand eine 57,8%ige Übereinstimmung der PD-1-Expression zwischen Primärtumor und Metastasen ohne signifikante Intensitätsunterschiede. Die entsprechende Konkordanzrate für PD-L1 betrug nur 32,5%.

     
Abb.: Kaplan–Meier-Überlebenskurven für die Gesamtpopulation in Abhängigkeit von der PD-1-Expression entweder im Primärtumor oder metastatischem Tumor.
 

Die Expressionsunterschiede wurden hinsichtlich ihrer Bedeutung bewertet, prädiktive Aussagen für die Überlebensaussichten für Patienten mit Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie treffen zu können. Im Beobachtungszeitraum wurde die Krankheit bei 156 Patienten (95,7%) progredient und 95 Patienten (58,3%) waren gestorben. Als medianes progressionsfreies Überleben (PFS) wurden 23,0 Monate (Interquartilbereich [IQR]: 9,0 – 46,0) erreicht. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 36,0 Monate (IQR: 16,0 – 70,0). Bei 64 Patienten mit Tyrosinkinaseinhibitor-Therapie, beliefen sich PFS und OS auf 21,0 bzw. 52,0 Monate.

In der Gesamtkohorte (n=163) hatten Patienten mit PD-1-Expression entweder im Primär- oder metastatischen Tumor signifikant längere Progressionsfreiheit als Patienten ohne PD-1-Expression (Abb.). Für das Gesamtüberleben ergab sich keine entsprechende Signifikanz. Ebenfalls keine statistisch signifikanten Assoziationen ergaben sich zwischen der PD-L1- wie auch der PD-L2-Expression und den klinischen Ergebnissen. In metastatischen Tumoren war weder die Expression von PD-1, von PD-L1 noch von PD-L2 mit PFS oder OS assoziiert.

Bei Patienten mit paarweise vorhandenen Gewebeproben (n=83) war die PD-L1-Expression im Primärtumor numerisch mit der PFS und statistisch mit OS assoziiert. Seine Expression in metastatischen Läsionen stand nicht mit der PFS und dem OS im Zusammenhang. Weder PD-1 noch PD-L2 hatten bei Patienten mit paarweisen Analysen Einfluss auf PFS und OS.

  
❏ Bei mNZK-Patienten bestanden zwischen Primärtumor und metastatischen Tumoren deutliche Unterschiede in der Expression von PD-1, PD-L1 und PD-L2.
❏ Die Effektivität einer PD-1/PD-L1-Immuntherapie bei Patienten mit mNZK könnte eher mit der Immun-Checkpoint-Expression in metastatischen Läsionen als mit der im Primärtumor assoziiert sein.


Zhang X, Yin X, Zhang H, et. al. 2019. Differential expressions of PD-1, PD-L1 and PD-L2 between primary and metastatic sites in renal cell carcinoma. BMC Cancer 19:360.

Mai  2019

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