Das Verständnis der genomischen Eigenheiten des Urothelkarzinoms kann einerseits zur
Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen führen als auch andererseits prognostische
und prädiktive Biomarker zur besseren Patientenselektion erkennen helfen. Es ist bekannt,
dass der Mutationsstatus von DNA-Reparatur-Genen, wie beispielsweise ATM und RB1, eine
wichtige Rolle für das Ansprechen auf eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie spielen.
Kann der bereits identifizierte prognostische Wert von ATM und RB1 auf verschiedene
Urothelkarzinom-Patientenkollektive angewandt werden?
Eine komplette Genomsequenzierung wurde bei 130 Patienten in einem Entwicklungsset
und bei 81 Patienten in einem Validierungsset durchgeführt.
Etwa 20% der Patienten wiesen ATM/RB1-Mutationen auf. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug
12,8 Monate im Entwicklungsset und 21 Monate im Validierungsset. Innerhalb des Entwicklungssets
schien eine ATM- oder eine RB1-Mutation mit einem kürzeren Überleben assoziiert zu sein, bei
Vorliegen beider Mutationen wurde die statistische Signifikanz für ein verkürztes OS gegenüber
Patienten mit ATM/RB1-Wildtyp-Tumoren erreicht (HR=2,76; p<0,001). Das Validierungsset
bestätigte das verkürzte OS für Träger beider Mutationen, das Ergebnis war allerdings nicht
signifikant. Im kombinierten Datenset konnte bei ATM/RB1-Mutationen ein verkürztes OS
signifikant bestätigt werden (HR=2,08; p<0,001). Zudem wurde im kombinierten Patientenkollektiv
eine signifikant höhere Mutationslast bei Patienten mit versus ohne RB1-Mutationen festgestellt
(p=0,004), nicht aber für ATM-mutierte Tumoren (p=0,88).
ATM/RB1-Mutationen könnten ein Biomarker für eine schlechte Prognose beim Urothelkarzinom sein
und gehen möglicherweise mit einer höheren Mutationslast einher. Weitere Untersuchungen sollten klären,
ob ATM/RB1-Mutationen eine potentielle Rolle beim Ansprechen auf Platin-basierte Chemotherapien
und Immuntherapien spielen.
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Yin M, Grivas P, Emamekhoo H, et al. 2018.
ATM/RB1 mutations predict shorter overall survival in urothelial cancer. Oncotarget 9:16891-16898.
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