Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC)

Immunogenes Priming mit 177Lu-PSMA-617 plus Pembrolizumab


  Mit Immuncheckpoint-Inhibitoren konnte bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) bislang nur eine relativ begrenzte Antitumoraktivität festgestellt werden, sofern sich keine Mikrosatelliteninstabilität als Hinweis auf eine defekte DNA-Mismatch-Reparatur nachweisen ließ. Bei solchen Patienten sollte ein immunogenes Priming mit einer Radioligandentherapie unter Umständen die Voraussetzung für das Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren herbeiführen. Daten hierzu wurden auf dem ASCO 2021 präsentiert.

  Untersucht wurde, ob mit einer einzelnen Dosis 177Lu-PSMA-617 ein immunogener Primingeffekt bewirkt werden kann, um bei Männern mit mCRPC das Ansprechen auf Pembrolizumab zu verbessern.

  In die einarmige Studie der Phase 1b wurden chemotherapienaive mCRPC-Patienten aufgenommen, die unter zumindest einer vorausgegangenen antiandrogenen Therapie (Abirateron und/oder Enzalutamid) eine Progression erlitten hatten. Die Patienten mussten ≥3 mit 68Ga-PSMA-11 PET nachgewiesene PSMA-positive Läsionen und eine messbare Krankheit gemäß RECIST1.1-Kriterien haben. Es wurde keine Auswahl nach genomischen Kriterien vorgenommen. Die Patienten wurden der Reihe nach in eines von drei Schemata aufgenommen:
A) Eine Einzeldosis 177Lu-PSMA-617 (7.4 GBq) und 28 Tage später der Beginn mit Pembrolizumab (200 mg IV Q3W);
B) Eine Einzeldosis 177Lu-PSMA-617 zugleich mit der ersten Verabreichung von Pembrolizumab;
C) Eine Einzeldosis 177Lu-PSMA-617 am Tag 1 des 2. Zyklus (C2D1) nach Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab (C1D1). Die Patienten wurden bis zur bestätigten radiographischen oder klinischen Progression mit Pembrolizumab behandelt.

Primärer Endpunkt war die Sicherheit. Hauptsächliche sekundäre Endpunkte umfassten das PSA-Ansprechen, die objektive Ansprechrate gemäß RECIST1.1-Kriterien (ORR), die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) und das radiographisch progressionsfreie Überleben (rPFS).

Abb.: Dauer der Behandlung in Monaten.
 
 

Patienten und Tumorcharakteristika
Für jedes der drei Schemata wurden jeweils sechs Patienten aufgenommen. Das mediane Alter betrug 64 (51-80) Jahre. Bei 44% der Patienten lagen viszerale Metastasen vor. Die mediane Anzahl der PSMA-positiven Läsionen zu Baseline betrug 20 (Bereich, 6 bis 50+). Zur Progression war es bei sechs Patienten mit vorausgegangenem Abirateron, bei vier mit Enzalutamid und bei acht mit beiden gekommen.

Sicherheit
Es trat keine dosislimitierende Toxizität auf. Ein behandlungsbezogenes unerwünschtes Ereignis (AE) war vom Grad ≥3 (entzündliche Arthritis, Schema B). Es gab keine hämatologischen AEs der Grade ≥3.

Effektivitätsparameter
Die ORR betrug 8/18 (44%). Die mediane DOR war noch nicht erreicht worden. (Bereich 1,9+ - 15,9+ Monate). Vier Patienten (2 vom Schema A, 1 vom Schema B, 1 vom Schema C) mit dauerhaftem partiellem Ansprechen blieben für 5,4+, 8,9+, 9,2+ bzw. 17,8+ Monate auf der Studientherapie. Das mediane rPFS betrug 6,5 Monate. Die PSA30, PSA50 und PSA90 Ansprechraten beliefen sich auf 44%, 28% bzw. 17%.

Genomanalysen
Von 14 Patienten (78%) einschließlich aller dauerhaften Responder waren genomische Daten verfügbar. Ein Teilnehmer war Träger einer Mutation in einem DNA-Reparaturgen (BRCA1, Nonresponder), keiner hatte eine hohe Mikrosatelliteninstabilität und alle hatten eine niedrige Tumormutationslast (≤5 Mutationen/Megabase).



❏ Eine einzelne Primingdosis 177Lu-PSMA-617 mit nachfolgendem Pembrolizumab führte bei einer Subgruppe mCRPC-Patienten ohne hohe Mutationslast oder mit Mikrosatelliteninstabilität zu dauerhaftem Ansprechen.

❏ Die Ergebnisse weisen auf einen immunogenen Primingeffekt der Radioligandentherapie hin.

❏ Nach Einschätzung der Autoren wurde das Regime gut toleriert.


Aggarwal RR, Sam SL, Koshkin VS, et al. 2021. Immunogenic priming with 177Lu-PSMA-617 plus pembrolizumab in metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC): A phase 1b study. J Clin Oncol 39(15_suppl):5053-5053.

Juli  2021

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