Fortgeschrittenes Urothelkarzinom

Pembrolizumab als Erstlinienbehandlung bei nicht für Cisplatin geeigneten Patienten - 5-Jahres-Update von KEYNOTE-052


  Für Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Urothelkarzinom (UC), die für die Behandlung mit Cisplatin nicht geeignet sind kommen neben einer Carboplatin-basierten Chemotherapie in der Erstlinie auch PD-1-Inhibitoren in Frage sofern der Tumor PD-L1-positiv ist. Diesbezüglich waren bereits die initialen Ergebnisse der Phase-2-Studie KEYNOTE-052 Grundlage für die Zulassung von Pembrolizumab zur Behandlung nicht behandelter Cisplatin-ungeeigneter Patienten mit fortgeschrittenem UC. Inzwischen wurden auf dem ASCO 2021 bereits aktualisierte Daten von KEYNOTE-052 mit bis zu 5 Jahren Follow-up präsentiert.

  In der multizentrischen, ein­armigen Phase-2-Studie KEYNOTE-052 wurden Aktivität und Sicherheit von Pembrolizumab bei nicht für Cisplatin-Regime geeigneten Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem UC untersucht (Abb. 1).
 
 
Die Behandlung wurde bis zum bestätigten Progress, bis zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität, bis zur Widerrufung der Teilnahmeeinwilligung durch den Arzt/Patienten oder nach komplettierter 24-monatiger Behandlungsdauer fortgesetzt.

Primärer Endpunkt war die ORR gemäß der radiologischen Beurteilung durch unabhängiges Überprüfungsgremium nach RECIST v1.1. Sekundäre Endpunkte waren die Dauer des Ansprechens (DoR), das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) sowie Sicherheit und Verträglichkeit.

Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte wurden jeweils in der Gesamtkohorte und gesondert nach PD-L1-Expressionsstatus bestimmt. Die PD-L1-Expression wurde anhand des kombinierten Positivscores (CPS) dichotom in <10 und ≥10 eingeteilt. Es handelt sich um den Anteil PD-L1-markierter Zellen (Tumorzellen, Lymphozyten, Makrophagen) bezogen auf die Gesamtzahl viabler Tumorzellen.

 
Objektive Ansprechrate (ORR): In der gesamten Kohorte (n=370) betrug die ORR 28,9% (9,5% Komplettansprechen und 19,5% partielles Ansprechen). Stabile Krankheit wurde in 18,1% der Fälle und Krankheitsprogress in 41,9% der Fälle registriert.

Bei den Patienten mit einem CPS ≥10 (n=110) betrug die ORR 47,3% (20,9% Komplettansprechen und 26,4% partielles Ansprechen). Stabile Krankheit resultierte in 20,0% der Fälle und Krankheitsprogress in 27,3%.

Bei 193 von 331 bewertbaren Patienten (58,3%) verkleinerten sich die Zielläsionen – in 90 Fällen um ≥60%.
Abb. 2: Kaplan–Meier-Schätzungen des Gesamtüberlebens (OS) in der Gesamtpopulation (links) und den Subpopulationen mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥10 bzw. <10 (rechts). KI = Konfidenzintervall.
 
 
Dauer des Ansprechens (DOR): Als mediane DoR wurden in der Gesamtpopulation 33,4 Monate (95% KI 1,4+–60,7+) ermittelt. Bei Patienten mit CPS ≥10 war die mediane DoR noch nicht erreicht. Ein ≥36-monatige DoR wurde in der Gesamtpopulation von 44,8% und bei jenen mit einem CPS ≥10 von 57,6% der Patienten erreicht. Bei einem ≥48-monatigem DoR waren es 39,4% bzw. 57,6%.

Gesamtüberleben (OS): Das mediane OS von 11,3 Monaten in der Gesamtpopulation verteilte sich auf 18,5 Monate für die Patienten mit einem CPS ≥10 und auf 9,7 Monate bei einem CPS <10. Nach 36-Monaten lebten noch 22,1% der Patienten. Mit einem CPS ≥10 waren es 35,8%.

Sicherheit und Verträglichkeit: Behandlungsbezogene Nebenwirkungen kamen bei 67,3% der Patienten vor. Am häufigsten waren Pruritus und Fatigue (18,4% bzw. 18,1%). In 21,1% der Fälle waren sie vom Grad ≥3; davon ein Todesfall (Myositis).



❏ Die Erstlinienmonotherapie mit Pembrolizumab zeigte bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom über einen Zeitraum bis zu fünf Jahren fortgesetzte Antitumoraktivität.

❏ Patienten mit einer CPS ≥10 sprachen eher und mit anhaltendem Benefit auf Pembrolizumab an als Patienten mit einer CPS <10.

❏ Diese Daten sprechen weiterhin für eine Erstlinienbehandlung von Cisplatin-ungeeigneten UC-Patienten mit Pembrolizumab.


O´Donnell PH, Balar AV, Vuky J, et al. 2021. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial cancer: Response and survival results up to 5 years from the KEYNOTE-52 phase 2 study. J Clin Oncol 39(suppl 15):4508-4508.

Juli  2021

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