Nierenzellkarzinom (NZK)

Pembrolizumab als adjuvante Therapie nach Nephrektomie


  Bei nahezu jedem zweiten Patienten mit einem Nierenzellkarzinom (NZK) im Frühstadium kommt es nach der Operation zu einem Rezidiv. Dennoch gibt es bei lokoregionalem NZK keine gemeinhin akzeptierte evidenzbasierte adjuvante Therapie. Als eine interessante Strategie in dieser Situation bietet sich die adjuvante Immuntherapie an.

  In der Studie KEYNOTE-564 sollte Pembrolizumab als adjuvante Therapie für Patienten mit NZK gegenüber Placebo bewertet werden.

  In der Multicenterstudie der Phase III, KEYNOTE-564, wird Pembrolizumab als Monotherapie versus Placebo bei Patienten mit histologisch bestätigtem klarzelligen NZK als adjuvante Therapie geprüft. Intermediär- bis Hochrisiko-Tumor (pT2, Grad 4 oder sarkomatoide Histologie, N0 M0; oder pT3 jeden Grades, N0 M0, Hochrisiko-pT4, jeden Grades, N0 M0; oder pT jedes Stadium, jeder Grad, N+ M0 oder M1 NED (no evidence of disease; kein Nachweis des Tumors nachdem der Primärtumor plus Weichteilmetastasen vollständig reseziert ≤1 Jahr seit der Nephrektomie). Die Patienten hatten sich ≤12 Wochen vor der Randomisierung der Nephrektomie unterzogen, hatten systemische Therapien und hatten einen ECOG-PS 0 oder 1. Die Studienmedikation wurde bis zu 17 Zyklen (≈1 Jahr) verabreicht.

Der primäre Endpunkt war krankheitsfreies Überleben (DFS) nach Beurteilung des Untersuchers bei allen randomisierten Patienten (Intention-to-Treat (ITT)-Population). Hauptsächlicher sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sicherheit und Tolerierbarkeit waren weitere sekundäre Endpunkte, die bei allen behandelten Patienten registriert wurden.

 

Patienten
Mitte 2019 waren 994 Patienten 1:1 in einen Pembrolizumab- (n=496) oder Placebo-Arm (n=498) randomisiert worden. Die Baseline-Charakteristika zwischen den Behandlungsarmem waren im Allgemeinen gut ausgewogen. Bis zum Datenschnitt am 14. Dezember 2020 betrug das mediane Follow-up 24,1 (14,9–41,5). Keine Patienten verbleiben auf der Studienmedikation.

Abb.: Kaplan–Meier-Schätzungen des krankheitsfreien Überlebens nach Behandlungsarmen.
HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall.
 
 
Primärer Endpunkt: Krankheitsfreies Überleben
Bei der ersten vorher festgelegten Interimsanalyse war der primäre Endpunkt erfüllt (die mediane DFS-Rate war in beiden Behandlungsarmen nicht erreicht, HR 0,68; p = 0,0010). Der Anteil Patienten mit DFS nach 24 Monaten betrug mit Pembrolizumab 77,3% vs. 68,1% mit Placebo (Abb.).

Der DFS-Benefit war einheitlich in allen Subgruppen nachweisbar.

Sekundärer Endpunkt: Gesamtüberleben
Die geschätzte OS-Rate nach 24 Monaten betrug mit Pembrolizumab 96,6% vs. 93,5% mit Placebo. Es wurden insgesamt 51 OS-Ereignisse registriert (18 im Pembrolizumab-Arm, 33 im Placeboarm). Das mediane OS war in beiden Armen nicht erreicht worden (HR, 0,54, 95% KI 0.30–0.96; p = 0,0164); Mit Pembrolizumab betrug die geschätzte OS-Rate nach 24 Monaten 96,6% versus 93,5% mit Placebo:

Sicherheit
Mit Pembrolizumab erlitten 470 Patienten (96,3%) ≥1 allgemeines unerwünschtes Ereignis (AE). Mit Placebo waren es 452 Patienten (91,1%). Allgemeine AEs der Grade 3–5 kamen bei 158 Patienten (32,4%) im Pembrolizumab-Arm und bei 88 Patienten (17,7%) im Placeboarm vor. Keine Tode wurden im Zusammenhang mit Pembrolizumab registriert. Als häufigste immunbezogene AEs traten Hypothyreoidismus der Grade 1–2 (Pembro/Placebo: 21,1:3,6) und Hyperthyreoidismus der Grade 1–2 (Pembro/Placebo: 11,9:0,2) auf.


❏ Mit Pembrolizumab hatten Patienten mit intermediär/hohem, Hochrisiko- oder M1 NED-Nierenzellkarzinom eine gegenüber Placebo klinisch bedeutsame Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens.

❏ Es handelt sich um die erste positive Phase-III-Studie mit einem Checkpointinhibitor für das Nierenzellkarzinom in der adjuvanten Situation.

❏ Die Ergebnisse von KEYNOTE-564 sprechen für Pembrolizumab als eine potenzielle neue Standardbehandlung für Patienten mit NZK in der adjuvanten Situation.

❏ Die Untersuchung wird für die Evaluierung des bedeutsamem sekundärem Endpunkts Gesamtüberleben fortgesetzt.


Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, , et al. 2021. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-564 study. J Clin Oncol 39(suppl 15), abstr LBA5.

Juli  2021

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