Sechs Studien (KEYNOTE-564, S-TRAC, ASSURE, PROTECT, ATLAS und SORCE) mit insgesamt 7.525 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien. Für die quantitative Synthese im Rahmen der NMA, wurden die Behandlungsansätze der sechs Studien in Gruppen Pembrolizumab, TKI und Placebo eingeteilt. In den Analysen einzelner Regime wurden dann folgende Gruppen berücksichtigt: (1) Pembrolizumab), (2) Sunitinib, (3) Axitinib, (4) Sorafenib, (5) 1 Jahr Sorafenib, (6) 3 Jahre Sorafenib, (7) Pazopanib 600 mg, (8) Pazopanib 800 mg und (9) Placebo.

DFS-Vergleiche

Sowohl Pembro­lizumab als auch TKI waren gegenüber Placebo mit einem signifikant besseren DFS assoziiert (Hazard Ratio [HR], 0,68; p = 0,002 versus HR, 0,88; p = 0,004). Davon unterschieden sich die Ergebnisse einer Subgruppenanalyse für Patienten mit klarzelliger Histologie nicht. In der Analyse der individuellen Behandlungsregime, waren Pembrolizumab (HR 0,68) und Pazopanib 800 mg (HR 0,69) im Vergleich zu Placebo mit signifikant besserem DFS assoziiert. Für die anderen TKI traf das nicht zu. Nach Analyse der Rangfolge, bot die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab den Patienten nach Nephrektomie die höchste Wahrscheinlichkeit eines vorteilhaften DFS.

Überlebensergebnisse

Gemäß der NMA für OS, war Pem­brolizumab (HR 0,54) signifikant mit einer besseren OS-Wahrscheinlichkeit als Placebo assoziiert. Von den TKIs erreichte dagegen keines eine Verbesserung des OS (HR 0,93). Nach Analyse der Rangfolge, bot allein die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab den Patienten nach Nephrektomie die hohe Wahrscheinlichkeit einer OS-Verbesserung.

Toxizitätsvergleiche

Die TKI waren im Vergleich zu Placebo mit einem signifikanten Risiko für AE jeden Grades behaftet (Odds Ratio [OR] 8,83); mit Pembrolizumab war dem nicht so (OR 1,91). In der Analyse der einzelnen Behandlungsregime hatten Pazopanib 600 mg (OR 5,40) Pazopanib 800 mg (OR 35,10), Pembrolizumab (OR 1,91) und Sunitinib (OR 10,49) im Vergleich zu Placebo signifikant höhere AE-Raten jedweden Grades.

Das Risiko hochgradiger AE war mit TKI (OR 6,00) und Pembrolizumab (OR 2,18) signifikant höher als mit Placebo. Die Wahrscheinlichkeit hochgradiger AE war unter den verglichenen Wirkstoffen mit Pembrolizumab am geringsten.

Etwaige Faktoren für Bias

waren folgende Faktoren zu berücksichtigen: Im Gegensatz zu den TKI-Studien enthielt KEYNOTE-564 neben Patienten mit intermediärem- und Hochrisikotumor auch solche, bei denen es innerhalb eines Jahres nach der radikalen Nephrektomie zur Metastasierung gekommen war und solche die sich der Metastasenresektion unterzogen hatten. Daher ist die sehr heterogene Studienpopulation in KEYNOTE-564 reich an Patienten mit dem höchsten Rezidivrisiko. Des Weiteren waren in die Studien ASSURE und SORCE Patienten mit allen histologischen Subtypen des NZK integriert, während die Studien KEYNOTE-564, PROTECT, S-TRAC und ATLAS nur Patienten mit klarzelligem NZK aufgenommen hatten. Um ein potenzielles Bias auszuschließen, wurden Subgruppenanalysen in der klarzelligem NZK-Population alleine durchgeführt. Deren Ergebnisse unterschieden sich nicht von denen der Hauptanalysen.

❏ Die Effektivitätsanalyse ergab, dass Pembrolizumab im Vergleich zu Tyrosinkinasehemmern als adjuvante Therapie nach Nephrektomie bei Patienten mit Hochrisiko-Nierenzellkarzinom die bessere Behandlung bezüglich des krankheitsfreien Überlebens wie auch des Gesamtüberlebens ist. ❏ Mit Pembrolizumab bestand auch die geringere Wahrscheinlichkeit für unerwünschte Ereignisse jedweden Grades. ❏ Der überlegene onkologische Benefit von Pembrolizumab und dessen besseres Toxizitätsprofil befürworten es als neuen Behandlungsstandard in der adjuvanten Situation für nephrektomierte Patienten mit erhöhtem Risiko eines NZK-Rezidivs.

Laukhtina E, Quhal F, Mori K, et al. 2022. Pembrolizumab outperforms tyrosine kinase inhibitors as adjuvant treatment in patients with high-risk renal cell carcinoma after nephrectomy. Eur Urol Oncol S2588-9311(21)00223-6. doi: 10.1016/j.euo.2021.12.007. Online ahead of print.