Fortgeschrittenes Urothelkarzinom:
Pembrolizumab verlängert Gesamtüberleben
nach Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie


  Für Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom, die nach standardmäßiger, Platin-basierter Chemotherapie einen Progress erleiden, besteht eine ungünstige Prognose mit hoher Sterblichkeitsrate und begrenzten Behandlungsoptionen. Mit den Zweitlinientherapien wird eine mediane Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von nur 6 bis 7 Monaten erreicht, so dass effektivere Alternativen in der Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen Urothelkarzinom benötigt werden. Diesbezüglich kommt Inhibitoren der PD-1/PD-L1-Checkpoint-Blockade auch beim Urothelkarzinom wachsende Bedeutung zu.

  In der Keynote-045-Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab in der Monotherapie bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom nach Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie im Vergleich zu herkömmlichen Zweitlinien-Chemotherapien geprüft.

  In der internationalen Open-Label-Studie der Phase 3 (KEYNOTE-045) wurden 542 Patienten mit nach Platin-basierter Chemotherapie rezidiviertem oder progressivem Urothelkarzinom im Verhältnis 1:1 mit Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen) oder einer Chemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes (Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin) behandelt.

Als primäre Endpunkte der Studie waren die Gesamtüberlebensdauer und die Dauer des progressionsfreien Überlebens festgelegt worden. Sekundär wurden die objektive Gesamtansprechrate und die Dauer des Ansprechens bewertet. Die Behandlung wurde bis zur Tumorprogression (RECIST 1.1.) oder bis zu untolerierbarer Toxizität fortgesetzt.

  Die Behandlungsgruppen hatten ausgewogene Baseline-Charakteristika. Die mediane Dauer des Follow-up von der Randomisierung bis zum Cutoff-Datum (7. September 2016) betrug 14,1 (9,9–22,1) Monate. KEYNOTE-045 wurde vorzeitig beendet als der primäre Endpunkt hinsichtlich der Gesamtüberlebensdauer erreicht war.

Gesamtüberlebensdauer (OS): Die mediane OS betrug in der Pembrolizumab-Gruppe 10,3 Monate (95% KI, 8,0–11,8) im Vergleich mit 7,4 Monaten (95% KI, 6,1–8,3) in der Chemotherapie-Gruppe (Abb.). Der Unterschied entspricht einer um 28% erhöhten Überlebenswahrscheinlichkeit unter der Immuntherapie gegenüber der Chemotherapie. Nach Kaplan-Meier-Schätzung war die Überlebensrate in der Pembrolizumab-Gruppe nach 12 Monaten mit 43,9% (95% KI, 37,8–49,9) erheblich höher als in der Chemotherapie-Gruppe mit 30,7% (95% KI, 25,0–36,7).

Abb.: Kaplan-Meier-Kurven der Gesamtüberlebensdaten unter Pembrolizumab versus Chemotherapie in der Intention-to-Treat-Population (alle randomisierten Patienten).

Auf dem ESMO 2017 präsentierte Daten mit einem längeren Follow-up der KEYNOTE-045-Studie (median 22,5 Monate) ergaben eine Kaplan-Meier-geschätzte 18-monatige Überlebensrate von 33,2% für Pembrolizumab vs. 19,7% für die Chemotherapie (de Witt et al. 2017).

Progressionsfreie Überlebensdauer (PFS): In der Intention-to-treat-Population traten insgesamt 437 Ereignisse (Krankheitsprogression oder Tod) auf. Zwischen der Pembrolizumab- und Chemotherapie-Gruppe bestand hinsichtlich PFS kein signifikanter Unterschied. Nach 6 Monaten liefen die PFS-Kurven zugunsten von Pembrolizumab auseinander.

Objektive Ansprechrate: Die Gesamtansprechrate war in der Pembrolizumab-Gruppe mit 21,1% (95% KI, 16,4–26,5) gegenüber 11,4% (95% KI, 7,9–15,8) in der Chemotherapie-Gruppe signifikant höher (p=0,001). Komplettes und partielles Ansprechen war im Pembrolizumab-Arm bei 7 bzw. 14% und im Chemotherapie-Arm bei 3 bzw. 8% der Patienten registriert worden. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug in beiden Behandlungsgruppen 2,1 Monate.

Dauer des Ansprechens (DoR): Bei Patienten mit bestätigtem kompletten oder partiellem Ansprechen war die mediane DoR in der Pembrolizumab-Gruppe zum Analysezeitpunkt noch nicht erreicht und betrug in der Chemotherapie-Gruppe 4,3 (1,4–15,4) Monate. Ein 12-monatiges Ansprechen erlebten 14 (68%) bzw. 3 (35%) der Patienten. Bei 41 von 57 der Patienten mit Therapieansprechen im Pembrolizumab-Arm (78%) und bei 11 von 31 der entsprechenden Patienten im Chemotherapie-Arm (35%) hielt das Ansprechen zum Analysezeitpunkt an.

Verträglichkeit: Pembrolizumab zeichnete sich gegenüber der Chemotherapie durch bessere Verträglichkeit aus: Die Nebenwirkungsrate war mit 60,9% vs. 90,2% niedriger als in der Zytostatika-Gruppe. Schwere Komplikationen (Grad 3 bis 5) waren unter Pembrolizumab ebenfalls seltener (15,0% vs. 49,4%).

   Bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom wurde bei der Zweitlinien-Behandlung mit Pembrolizumab eine gegenüber der Behandlung mit Chemotherapie signifikant verlängerte Gesamtüberlebensdauer (~ 3 Monate) erreicht.

Auf die Therapieform bezogene unerwünschte Ereignisse waren mit Pembrolizumab deutlich seltener und weniger schwerwiegend als mit der Chemotherapie.


Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. 2017. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 376:1015-1026.
de Witt R, Vaughn DJ, Fradet Y, et al. 2017. Pembrolizumab versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunin for recurrent, advanced urothelial cancer: mature results from the phase 3 KEYNOTE-045 trial. Ann Oncol (2017) 28 (suppl_5):v605-v649.

Januar  2018

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