Für Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom, die nach standardmäßiger, Platin-basierter
Chemotherapie einen Progress erleiden, besteht eine ungünstige Prognose mit hoher Sterblichkeitsrate
und begrenzten Behandlungsoptionen. Mit den Zweitlinientherapien wird eine mediane
Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von nur 6 bis 7 Monaten erreicht, so dass effektivere
Alternativen in der Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen Urothelkarzinom
benötigt werden. Diesbezüglich kommt Inhibitoren der PD-1/PD-L1-Checkpoint-Blockade auch beim
Urothelkarzinom wachsende Bedeutung zu.
In der Keynote-045-Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab
in der Monotherapie bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom
nach Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie im Vergleich zu herkömmlichen Zweitlinien-Chemotherapien
geprüft.
In der internationalen Open-Label-Studie der Phase 3 (KEYNOTE-045) wurden 542 Patienten mit
nach Platin-basierter Chemotherapie rezidiviertem oder progressivem Urothelkarzinom im
Verhältnis 1:1 mit Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen) oder einer Chemotherapie nach Wahl
des behandelnden Arztes (Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin) behandelt.
Als primäre Endpunkte der Studie waren die Gesamtüberlebensdauer und die Dauer des progressionsfreien
Überlebens festgelegt worden. Sekundär wurden die objektive Gesamtansprechrate und die Dauer
des Ansprechens bewertet. Die Behandlung wurde bis zur Tumorprogression (RECIST 1.1.) oder bis
zu untolerierbarer Toxizität fortgesetzt.
Die Behandlungsgruppen hatten ausgewogene Baseline-Charakteristika.
Die mediane Dauer des Follow-up von der Randomisierung bis zum Cutoff-Datum (7. September 2016)
betrug 14,1 (9,9–22,1) Monate. KEYNOTE-045 wurde vorzeitig beendet als der primäre Endpunkt
hinsichtlich der Gesamtüberlebensdauer erreicht war.
Gesamtüberlebensdauer (OS): Die mediane OS betrug in der Pembrolizumab-Gruppe 10,3 Monate
(95% KI, 8,0–11,8) im Vergleich mit 7,4 Monaten (95% KI, 6,1–8,3) in der Chemotherapie-Gruppe
(Abb.). Der Unterschied entspricht einer um 28% erhöhten
Überlebenswahrscheinlichkeit unter der Immuntherapie gegenüber der Chemotherapie.
Nach Kaplan-Meier-Schätzung war die Überlebensrate in der Pembrolizumab-Gruppe nach 12 Monaten
mit 43,9% (95% KI, 37,8–49,9) erheblich höher als in der Chemotherapie-Gruppe
mit 30,7% (95% KI, 25,0–36,7).
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Abb.: Kaplan-Meier-Kurven der Gesamtüberlebensdaten unter Pembrolizumab versus
Chemotherapie in der Intention-to-Treat-Population (alle randomisierten Patienten).
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Auf dem ESMO 2017 präsentierte Daten mit einem längeren Follow-up der KEYNOTE-045-Studie (median 22,5 Monate)
ergaben eine Kaplan-Meier-geschätzte 18-monatige Überlebensrate von 33,2% für Pembrolizumab vs. 19,7%
für die Chemotherapie (de Witt et al. 2017).
Progressionsfreie Überlebensdauer (PFS): In der Intention-to-treat-Population traten insgesamt
437 Ereignisse (Krankheitsprogression oder Tod) auf. Zwischen der Pembrolizumab- und
Chemotherapie-Gruppe bestand hinsichtlich PFS kein signifikanter Unterschied. Nach 6 Monaten
liefen die PFS-Kurven zugunsten von Pembrolizumab auseinander.
Objektive Ansprechrate: Die Gesamtansprechrate war in der Pembrolizumab-Gruppe mit 21,1%
(95% KI, 16,4–26,5) gegenüber 11,4% (95% KI, 7,9–15,8) in der Chemotherapie-Gruppe signifikant
höher (p=0,001). Komplettes und partielles Ansprechen war im Pembrolizumab-Arm bei
7 bzw. 14% und im Chemotherapie-Arm bei 3 bzw. 8% der Patienten registriert worden.
Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug in beiden Behandlungsgruppen 2,1 Monate.
Dauer des Ansprechens (DoR): Bei Patienten mit bestätigtem kompletten oder partiellem Ansprechen
war die mediane DoR in der Pembrolizumab-Gruppe zum Analysezeitpunkt noch nicht erreicht
und betrug in der Chemotherapie-Gruppe 4,3 (1,4–15,4) Monate. Ein 12-monatiges Ansprechen
erlebten 14 (68%) bzw. 3 (35%) der Patienten. Bei 41 von 57 der Patienten mit Therapieansprechen
im Pembrolizumab-Arm (78%) und bei 11 von 31 der entsprechenden Patienten im Chemotherapie-Arm
(35%) hielt das Ansprechen zum Analysezeitpunkt an.
Verträglichkeit: Pembrolizumab zeichnete sich gegenüber der Chemotherapie durch bessere
Verträglichkeit aus: Die Nebenwirkungsrate war mit 60,9% vs. 90,2% niedriger als in der
Zytostatika-Gruppe. Schwere Komplikationen (Grad 3 bis 5) waren unter Pembrolizumab
ebenfalls seltener (15,0% vs. 49,4%).
Bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom wurde bei der Zweitlinien-Behandlung mit
Pembrolizumab eine gegenüber der Behandlung mit Chemotherapie signifikant verlängerte
Gesamtüberlebensdauer (~ 3 Monate) erreicht.
Auf die Therapieform bezogene unerwünschte Ereignisse waren mit Pembrolizumab deutlich
seltener und weniger schwerwiegend als mit der Chemotherapie.
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Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. 2017.
Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma.
N Engl J Med 376:1015-1026.
de Witt R, Vaughn DJ, Fradet Y, et al. 2017. Pembrolizumab versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunin
for recurrent, advanced urothelial cancer: mature results from the phase 3 KEYNOTE-045 trial.
Ann Oncol (2017) 28 (suppl_5):v605-v649.
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