Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC)
Korrelation der AR-V7-Transkripte im Vollblut mit dem Ansprechen auf Abirateronacetat bei Patienten mit mCRPC


  Die trunkierte Androgenrezeptor-Variante 7 (AR-V7) verfügt mit den Domänen für die DNA-Bindung und Transaktivierung über konstitutiv transkriptionsfördernde Eigenschaften. Andererseits fehlen ihr die Ligandenbindungsdomäne und damit ein essenzieller Angriffspunkt für antihormonelle Therapien. In bisherigen Untersuchungen auf Basis der AR-V7-Expression in zirkulierenden Tumorzellen (CTC) wurden AR-V7-positive Ergebnisse mit Resistenz gegenüber Therapien, die Bereich der Androgenrezeptor-Achse eingreifen (Abirateron- oder Enzalutamid-Therapie), in Zusammenhang gebracht. Mit der Möglichkeit des Nachweises von AR-V7 im Vollblut mittels Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion bietet sich eine erhebliche methodische Vereinfachung gegenüber der Isolierung von CTCs.

  Die Expression von AR-V7-mRNA und weiterer ausgewählter mit Prostatakrebs im Zusammenhang stehender mRNA-Transkripte wurden bei mCRPC-Patienten mit dem Ansprechen auf die Therapie mit Abirateron korreliert (Todenhöfer et al. 2016):

  Die Entdeckungskohorte setzte sich aus 27 Patienten mit mCRPC, die im Begriff waren, eine Therapie mit Abirateronacetat zu beginnen, und 33 gesunden Kontrollen zusammen. In jeweils 2,5 ml Vollblut wurde die mRNA-Expression von AR-V7, FOXA1, GRHL2, HOXB13, KLK2, KLK3 und TMPRSS2:ERG bestimmt. Als Schwellenwerte für positive Tests wurden die niedrigsten medianen Zyklus-Schwellenwerte der Kontrollen gewählt. Diese Schwellenwerte wurden anschließend bei einer Validierungskohorte mit 37 mCRPC-Patienten unter gleichen Voraussetzungen angewandt.

  In der Entdeckungskohorte ergab die Auszählung der CTCs mit der CellSearch-Platform bei 20 der mit Abirateronacetat behandelten Patienten eine mediane Anzahl von 7 (Bereich: 0–996) Zellen pro 7,5 ml Blut. Die Expression von TMPRSS2:ERG und KLK3 (PSA) ließ sich nur bei den CRPC-Patienten nachweisen. Alle Patienten mit TMPRSS2:ERG oder AR-V7-Expression waren zudem für zumindest vier weitere Marker positiv. Ferner bestand eine Verbindung zwischen der Anzahl positiver Marker und der CTC-Auszählung.

In der Validierungskohorte betrug das mediane Alter der Patienten 70 Jahre. Sie waren alle Abirateron- und Enzalutamid-naiv, und 60% von ihnen hatte zuvor eine Docetaxel-Chemotherapie erhalten. Von den 37 Patienten waren 4 AR-V7-positiv. Im Einklang mit den Ergebnissen der Entdeckungskohorte waren in der Validierungskohorte alle Patienten mit TMPRSS2:ERG- oder AR-V7-Expression auch für mehrere andere Marker positiv. Auch die Assoziation zwischen der Anzahl positiv getesteter Marker und der Anzahl CTCs bestätigte sich in der Validierungskohorte.

Bestätigtes PSA-Ansprechen auf die Abirateron-Behandlung wurde bei 13 Patienten (37,1%) registriert. Das mediane PSA-progressionsfreie Überleben und das mediane Gesamtüberleben betrugen 3,8 Monate bzw. 21,0 Monate.

Die Kaplan-Meier-Analysen des Zusammenhangs zwischen Marker-Expression und dem PSA-progressionsfreien Überleben ergab signifikante Korrelationen der AR-V7-Expression (1,2 versus 4,0 Monate, p<0,0001; Abb. A) sowie der FOXA1- (2,7 versus 4,5 Monate, p=0,04), der HOXB13- (2,8 versus 4,9 Monate, p=0,01) und der KLK2-Expression (2,8 versus 4,5 Monate, p=0,03). Hatten Patienten mehr als zwei positive Marker, war das PSA-progressionsfreie Überleben deutlich kürzer als mit zwei oder weniger positiven Markern (2,8 versus 4,6 Monate, p=0,03).

Das mediane Gesamtüberleben war bei AR-V7-Expression (6,6 versus 22,1 Monate, p=0,0004; Abb. B) sowie bei HOXB13- (16,7 versus 25,9 Monate, p=0,02) und bei KLK2-Expression (15,5 versus 23,4 Monate, p=0,03) signifikant kürzer als bei negativen Tests der Marker.

   Die Entdeckung von AR-V7-Transkripten im Vollblut mittels Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion stand bei Abirateronacetat-behandelten Patienten mit unbefriedigenden Ergebnissen im Zusammenhang.

Damit bahnt sich auch für die im Vollblut detektierte AR-V7-Positivität eine Rolle als prognostischer und prädiktiver Biomarker bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs an.


Todenhöfer T, Azad A, Craig Stewart C, et al. 2016. AR-V7 transcripts in whole blood RNA of patients with metastatic castration resistant prostate cancer correlate with response to abiraterone acetate. J Urol 197:135-142.

Januar  2017

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