Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) |
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Die Androgenrezeptor-Splicevariante 7 (AR-V7) hat bei Patienten mit mRCPC Aussicht auf eine
vielversprechende Entwicklung als prädiktiver Biomarker hinsichtlich des Ansprechens auf antihormonelle
Therapien. Antonarakis et al. (2014) zeigten erstmals, dass der Nachweis von AR-V7 in zirkulierenden
Tumorzellen (CTCs) mit Resistenz gegenüber Enzalutamid und Abirateronacetat assoziiert ist. Auch die
immunhistochemische Detektion von AR-V7 im Tumorgewebe (Welti et al. 2016) und der AR-V7-Nachweis im
Vollblut mittels Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (Todenhöferer et al. 2016) zeitigten
ähnliche Ergebnisse. Allerdings wird weiter nach Methoden geforscht mit denen eine breitere klinische
Anwendung ermöglicht wird. Denn die umständliche Isolierung von CTCs und die unzureichende Sensitivität
der aus Vollblut extrahierten mRNA werden diesbezüglich als relevante Nachteile eingestuft.
In einer aktuellen Studie wurde die Bedeutung von AR-V7 als Prädiktor für Resistenz gegenüber
antihormonellen Therapien überprüft und eine neue Methode zur Bestimmung des AR-V7-Status anhand
exosomaler RNA aus dem Plasma mittels hoch sensitiver digitaler Tröpfchen-basierter Polymerasekettenreaktion
(ddPCR) entwickelt (Del Re et al. 2017):
Die von den Krebszellen freigesetzten Vesikel (Exosomen) enthalten Nukleinsäuren und Proteine,
in denen sich Tumorheterogenität widerspiegelt. Sie eignen sich vorteilhaft zur Bestimmung des
Gehalts auf AR-V7-Transkripte mit der ddPCR. Die Gewinnung der Exosomen aus Blutplasma ist deutlich
weniger kosten- und arbeitsintensiv als die Isolierung von CTCs. Mit der Methode wird eine sehr
hohe Nachweisempfindlichkeit für AR-V7-Transkripte (d.h. 2 Kopien/ml) erreicht.
Aus Blutproben, die von insgesamt 36 mCRPC-Patienten vor Beginn der Zweitlinienbehandlung mit
Enzalutamid (n=10) oder Abirateronacetat (n=26) stammten, wurden Endosomen isoliert und deren RNA isoliert.
Bei 15 der 36 Patienten (42%) wurde unter der antihormonellen Therapie ein Prostata-spezifisches Antigen (PSA)-Ansprechen registriert. Von den 14 AR-V7-positiven Patienten war es nur einer (7%), während es unter den AR-V7-negativen Patienten 14 von 22 (64%) waren. Unter den AR-V7-positiven Patienten waren vermehrt jüngere, mit einem Gleason Score 8+, mit viszeralen Metastasen und höherem PSA-Spiegel.
Von den 36 Patienten waren 26 zuvor mit einer Taxan-Chemotherapie behandelt worden – davon elf
negativ und 13 positiv auf AR-V7 getestete. Der AR-V7-Status hatte keinen Einfluss auf die klinische
und radiographische progressionsfreie Überlebenszeit gehabt (jeweils elf Monate).
Del Re M, Biasco E, Crucitta S, et al. 2017. The detection of androgen receptor splice variant 7 in plasma-derived exosomal RNA strongly predicts resistance to hormonal therapy in metastatic prostate cancer patients. Eur Urol 71:680-687. Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. 2014. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 371:1028-1038. Welti J, Rodrigues DN, Sharp A, et al. 2016. Analytical validation and clinical qualification of a new immunohistochemical assay for androgen receptor splice variant-7 protein expression in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 70:599-608. Todenhöfer T, Azad A, Stewart C, et al. 2016. AR-V7 transcripts in whole blood RNA of patients with metastatic castration resistant prostate cancer correlate with response to abiraterone acetate. J Urol 197135-142. |
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Im Kollektiv waren 14 Patienten AR-V7-positiv (100 bis 2.400 Kopien/ml). Bei sieben dieser Männer
wurden die AR-V7-Transkripte zu Baseline und bei der Progression bestimmt. Der ermittelte Anstieg
von median 500 auf median 887 Kopien/ml war statistisch nicht signifikant.
Die mediane klinische oder radiographische progressionsfreie Überlebensdauer war bei den
AR-V7-negativen Patienten im Vergleich zu den AR-V7-positiven signifikant länger
(20 vs. 3 Monate, 95% KI, 1,53–14,47; p<0,001, Abb. A).
Für AR-V7-positive Patienten zu Baseline wurde eine deutlich kürzere Gesamtüberlebenszeit
als für AR-V7-negative Patienten registriert (median 8 Monate vs. noch nicht erreicht,
95% KI, 3,75-30,29; p<0,001, Abb. B).