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Maligne Keimzelltumoren des Hodens:

Lichtblick im Bereich der onkologischen Therapien

Störungen bei der männlichen Keimzellentwicklung können zur Bildung testikulärer Keimzelltumoren führen, die als Terotome, Seminome und Nichtseminome klassifiziert werden. Der embryonale Ursprung maligner Keimzelltumoren verleiht ihnen ein biologisches und klinisches Verhalten, das unter den soliden Krebsformen bei Erwachsenen einzig ist. Dies kommt unter anderem in der hohen Sensitivität gegenüber DNA-schädigenden Noxen zum Ausdruck.

Die überwiegende Anzahl der Fälle von Hodenkrebs wird in einem frühen klinischen Stadium (CS I) diagnostiziert. Bei Seminomen im Stadium I reicht die Heilungsrate an 100% heran. Dabei spielt es keine Rolle, ob nach der Orchiektomie eine adjuvante Therapie oder Active Surveillance gewählt wird.

Active Surveillance ist beim Nichtseminom im Stadium I als Standardtherapie etabliert. Damit sind etwa 70% der Patienten nach der Orchiektomie ohne weitere Therapie geheilt. Ärzte und Patienten, die eine Risikoreduktion bevorzugen, können eine retroperitoneale Lymphadenektomie oder einen Zyklus BEP-Chemotherapie wählen. Bei einem Rezidiv müssen den Patienten drei oder vier Zyklen einer BEP-Chemotherapie gegeben werden. Die Heilungsquote beträgt insgesamt ca. 99%.

Hodentumoren im Stadium II werden entsprechend ihrer Tumorlast klassifiziert. Bei Seminomen und Nicht seminomen mit geringer Tumorlast liegen die Heilungsquoten bei 90-95% bzw. über 95%.

Auch bereits metastasierter Hodenkrebs – früher durchweg letal – kann heute in mehr als 80% der Fälle geheilt werden. Die jeweilige Chance der Heilung ist für den Patienten je nach Klassifizierung in die gute, intermediäre oder schlechte Prognosegruppe unterschiedlich aussichtsreich.


Testikuläre Keimzelltumoren sind die häufigste maligne Erkrankung bei Männern im Alter zwischen 15 und 35 Jahren. Der Tumor wird bei etwa drei von vier Hodenkrebs-Patienten in einem frühen Stadium entdeckt. Diese Männer haben eine krebsspezifische Überlebenschance die an nahezu 100% heranreicht. Im Allgemeinen spricht Hodenkrebs gut auf Strahlentherapien wie auch platinhaltige Chemotherapien an und ist heute auch im metastasierten Stadium in mehr als 80% der Fälle heilbar. Das kann als bedeutendster Erfolg moderner onkologischer Therapiestrategien gewertet werden, auch wenn maligne testikuläre Keimzelltumoren immer noch eine nennenswerte Ursache der mit medizinischer Behandlung im Zusammenhang stehenden Mortalität bei jungen kaukasischen Männern sind.

Aufgrund unterschiedlicher Behandlungsstrategien werden Keimzelltumoren des Hodens in die beiden Hauptkategorien Seminome und Nichtseminome unterteilt. Zusammen repräsentieren sie ca. 95% aller testikulären Tumoren. Von den malignen Tumoren, die nur aus einem Zelltyp bestehen, sind etwa die Hälfte Seminome. Zur Kategorie der Nichtseminome gehören embryonale Karzinome, Teratome, Chorionkarzinome und Dottersackkarzinome sowie die gemischten Tumoren.

Testikuläre Keimzelltumoren verkörpern eine diverse Gruppe von Tumoren, die nach heutiger Sichtweise von sich entwickelnden Keimzellen aus der frühen Fetalzeit abstammen. Diese Hypothese des »fetalen Ursprungs« geht von einer Fehlentwicklung bei der Differenzierung der fetalen Keimzellen aus. Sie erklärt zugleich, dass Entwicklungsschritte, die die Pluripotenz oder Differenzierung der Keimzellen regulieren, offenbar bei der malig­nen Transformation eine Rolle spielen. Ferner wird durch den fetalen Ursprung der Keimzelltumoren deren Hypersensitivität gegenüber DNA-schädigenden Einwirkungen (z. B. Strahlenexposition und Cisplatin-basierte Chemotherapie) verständlich. Zur Aufrechterhaltung der genomischen Integrität werden Spontanmutationen unterdrückt und es fehlt ein G1-Checkpoint, so dass Apoptosen begünstigt und dadurch Zellen mit Mutationslast ausgemerzt werden [1]. Somit macht die enge Verbindung zwischen dem Phänotyp der Stammzellkomponenten beim Hodenkrebse und der totipotenten Vorläuferzelle (primor­diale Keimzelle oder Gonozyt) Hodenkrebs aus onkofetaler Sicht sehr bedeutsam [2].

Epidemiologie und ätiologische Faktoren

    Maligne Keimzelltumoren des Hodens sind eine insgesamt seltene Krebserkrankung. In Deutschland waren für das Jahr 2014 etwa 4.000 Neuerkrankungen prognostiziert worden. Die Inzidenz in den Industriestaaten war zuvor nach der Mitte des 20. Jahrhunderts unerklärlicherweise angestiegen (Abb. 1) [3]. Neuere Daten des Robert Koch Instituts zeigen jedoch, dass die altersstandardisierte Erkrankungsrate in Deutschland zuletzt nahezu konstant geblieben ist.

    Eine Causa des Hodenkrebses ist nicht sicher bekannt. Es wurden allerdings verschiedene Risikofaktoren identifiziert, die für testikuläre Keimzelltumoren prädestinieren oder mit diesen im Zusammenhang stehen. Als Contributio gilt insbesondere Kryptorchismus, durch den das Risiko für Hodenkrebs vier- bis achtfach erhöht ist. Dabei haben Männer, deren kryptorchider Hoden in der Bauchhöhle verblieben ist, das höchste Hodenkrebs-Risiko.

    Positive Familienanamnese: Verwandte ersten Grades eines Hodenkrebs-Patienten haben ein höheres Risiko, ebenfalls an Hodenkrebs zu erkranken, als Männer im Bevölkerungsquerschnitt. Insbesondere für Brüder eines Betroffenen ist das Erkrankungsrisiko um den Faktor 8–10 erhöht.

    Zahlreiche Faktoren besitzen die Wertigkeit einer Correlatio: Beispielsweise wurde bei Männern, die sich aufgrund Infertilität in ärztliche Behandlung begeben, ein im Vergleich zum Bevölkerungsquerschnitt erhöhtes Risiko für Hodenkrebs ermittelt (multivariate Analyse: HR, 2,8; 95% CI, 1,3-6,0). Daraus wird auf gemeinsame ätiologische Faktoren von Infertilität und Hodenkrebs spekuliert [4].

Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Hodenkarzinom
    Nach der Anamneseerhebung folgt bei der Abklärung eines Verdachts auf Hodenkrebs die körperliche Untersuchung. Bei letzterer lassen sich Eigenschaften einer Raumforderung im Hoden ertasten. Die zugleich durchgeführte allgemeine Untersuchung kann helfen, poten­zielle supraklavikuläre Metastasen, Fernmetastasen, tastbare abdominale Raumforderungen oder eine Gynäkomastie zu diag­nostizieren.

    Bildgebende Verfahren
    Bei der sonographischen Untersuchung der Hoden lässt sich eine bis zu 95%ige Sicherheit der Diagnose erreichen. Hodentumoren werden im homogenen Hodenparenchym typischerweise als inhomogene iso- oder hypoechogene Strukturen abgebildet. Der Einsatz der Magnetresonanztomographie (MRT) in der Hodenkrebsdiagnostik ist schon aus Kostengründen allenfalls gerechtfertigt, wenn suspekte Ultraschallbefunde unter Vermeidung eines Eingriffs abgeklärt werden sollen.

    Zum Nachweis retroperitonealer Lymphknotenmetastasen kann Ultraschall, bevorzugt aber eine Computertomographie (CT) des Bauchraums dienen. Anstelle der CT kann, sofern aus bestimmten Gründen erforderlich, eine MRT gemacht werden. Liegen keine retroperitonealen Metastasen vor, dient ein Röntgenthorax oder häufiger eine CT des Thorax dem Ausschluss von Lungenmetastasen.

    Serum-Tumormarker
    Zur Diagnosestellung werden beim Hodenkrebs unter anderem die Tumormarker Alpha-Fetoprotein (AFP; mittlere Serum-Halbwertzeit: 5-7 Tage), die Beta-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins (β-HCG; mittlere Halbwertszeit: 2-3 Tage) und die Laktatdehydrogenase (LDH) herangezogen. Diese Substanzen werden von einigen Keimzelltumoren produziert und ins Blut abgegeben.

    Massiv erhöhte β-HCG-Werte von mehr als 10.000 IU/l kommen nahezu ausschließlich bei Patienten mit Keimzelltumoren vor. Geringere Werte werden hingegen auch bei anderen Karzinomen (z.B. Bronchialkarzinom, Magenkarzi­nom) erreicht. Bei 40-60% der Patienten mit einem nicht-seminomatösen Keimzelltumor wird eine Erhöhung des β-HCG gemessen. Deutlich erhöhte Werte sind vor allem für embryonale Karzinome und Chorionkarzinome charakteristisch. Beim Seminom weist ein erhöhtes β-HCG auf synzytiotrophoblastäre Zellen im Tumorgewebe hin.

    Alpha-Fetoprotein ist bei 50-70% der Patienten mit nicht-seminomatösem Keimzelltumor erhöht. Von reinen Seminomen wird AFP nicht produziert. Pathologisch erhöhte AFP-Werte findet man allerdings auch bei chronischen Lebererkrankungen, bei gastrointestinalen Tumoren und beim hepatozellulären Karzinom. Aber nur bei letzterem und bei Keimzelltumoren kommen Werte höher als 10 000 mg/l vor.

    Die Laktatdehydrogenase (LDH) ist ein für Hodenkrebs sehr unspezifischer Marker. Dennoch kann LDH insbesondere beim fortgeschrittenen Seminom das Therapiemonitoring wie auch die sich anschließende Verlaufskontrolle sinnvoll unterstützen. Seine Korrelation mit der Tumormasse dient als prognostischer Faktor in der Beurteilung fortgeschrittener Tumoren.

    Optional kann auch plazentare alkalische Phosphatase (PLAP) bestimmt werden. Ihre Verwendung liegt insbesondere in der Verlaufskontrolle von Patienten mit einem Seminom. Bei Rauchern ist aber an falsch positive PLAP-Werte zu denken.

    Die Tumormarker werden vor Beginn einer adjuvanten Therapie oder der Surveillance bestimmt. Erhöhte Tumormarker alleine können eine Hodenkrebs­diagnose jedoch nicht absichern. Es gibt allerdings verschiedene klinische Szenarien bei denen die Patienten bei der Diagnosestellung deutlich erhöhte Tumormarker und symptomatische Metastasen aufweisen und eine Biopsie unter Umständen nicht ratsam ist (z. B. bei ausgedehnten Lungenmetastasen mit daraus resultierender Dyspnoe oder einer großen retroperitonea­len Lymph­adenopathie mit starken Schmerzen oder Ödemen). In solchen Fällen wird oft allein auf Grundlage der Tumormarker vor der Orchiektomie eine Chemotherapie gegeben. Damit verzögert sich die Therapie durch die Rekonvaleszenzzeit nach der Operation nicht [5].

    Nach der Orchiektomie sind Neubestimmungen der Tumormarker zur Risikostratifizierung entsprechend

    der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG)-Risikoklassifizierung erforderlich. Zudem sind sie in das American Joint Committee on Cancer TNM Staging System für Hodenkrebs integriert (Tabelle 1). Bei Hodentumoren im klinischen Stadium I sind die Bestimmungen bis zur Normalisierung der Werte fortzusetzen. Anhaltend erhöhte oder vielfach sogar steigende Spiegel der Tumormarker sind Anzeichen einer subklinisch metastasierten Krankheit oder werden möglicherweise durch einen zweiten Keimzelltumor im verbliebenen Hoden verursacht [6]. Andererseits kann eine Metastasierung auch bei Normalisierung der Marker nicht sicher ausgeschlossen werden. Bleibt das Abfallen der Tumormarker unter einer Chemotherapie aus, steht das mit einer ungünstigen Prognose im Zusammenhang. Bei Verdacht auf Hodentumor ist in jedem Fall eine inguinale Exploration vorzunehmen. Der Samenstrang wird abgeklemmt und eine Probe des freigelegten Tumors zum Schnellschnitt gegeben. Je nach pathologischem Ergebnis (malign oder benign) wird die Ablatio testis durchgeführt oder eine organerhaltende Maßnahme angestrebt.

    Die Durchführung einer kontralateralen Biopsie wurde auf einem Diskussionsforum mit Onkologen, urologischen Chirurgen, Radioonkologen, Pathologen und Grundlagenforschern im November 2011 von 43,1% der Teilnehmer nicht befürwortet, während 15,7%, 25,5% und 13,7% die Maßnahme entweder als optio­nale Untersuchung für das Staging, bei High-risk-Keimzelltumoren bzw. generell bei allen Hodenkrebs-Patienten em­pfahlen [7].

Stadieneinteilung bei Hodenkrebs
    Die Stadieneinteilung beim Hodenkrebs erfolgt nach dem TNM-Staging-System. Als Besonderheit kommt bei männlichen Keimzelltumoren die so genannte S (Serum)-Kategorie durch die Marker AFP, -HCG und LDH hinzu (Tabelle 2):
  • Stadium 0: Die testikuläre Intraepitheliale Neoplasie (TIN), synonym: Intratubuläre Keimzellneoplasie (pTis) ist die Frühform des Keimzelltumors bei dem anormale Zellen in den Tubuli seminiferi gefunden werden, die aber noch nicht in das umgebende Gewebe des Hodens vorgedrungen sind. Patienten mit einer TIN haben die 70%ige Wahrscheinlichkeit, innerhalb von sieben Jahren einen Hodentumor zu entwickeln. Die Spiegel der Tumormarker sind im normalen Bereich.
  • Stadium 1: Es liegt Hodenkrebs vor, der nach der inguinalen Orchiektomie in S1A, S1B und SIS unterteilt wird.
  • Im Stadium 1A ist der Krebs auf das Hoden- und Nebenhodengewebe beschränkt und kann auf die Tunica albuginea übergegriffen haben. Alle Tumormarker sind im Normbereich.
  • Im Stadium 1B hat der Krebs auf Blutgefäße oder Lymphgefäße des Hodens übergegriffen. Alle Tumormarker sind im Normbereich.
  • Im Stadium IS sind nach der Orchiektomie entweder alle Tumormarker geringfügig erhöht, oder ein oder mehrere Tumormarker liegen moderat über der Norm. Nichtseminome im Stadium IS werden wie Nichtseminome im metastasierten Stadium behandelt.
  • Stadium 2: Der Krebs wird nach Orchiektomie als IIA, IIB oder IIC eingestuft. Die Tumormarker können jeweils normal (S0) oder leicht erhöht (S1) sein.
    Im Stadium 2A sind die Durchmesser der Lymphknoten kleiner als 2 cm.
    Im Stadium 2B liegt der Lymphknotendurchmesser zwischen 2 und 5 cm.
    Im Stadium 2C messen Lymphknoten mehr als 5 cm.
  • Stadium 3: Bei metastasiertem Hodenkrebs wird die Unterteilung in 3A, 3B und 3C vorgenommen: Im Stadium 3A liegen Metastasen in nicht regionalen Lymphknoten oder der Lunge vor. Die Spiegel der Tumormarker sind normal (S0) oder leicht erhöht (S1).
    Im Stadium 3B hat der Krebs entweder auf regionale Lymphknoten oder nicht regionale Lymphknoten bzw. die Lungenübergegriffen. In jedem Fall sind die Tumormarker moderat erhöht (S2).
    Im Stadium 3C sind die Tumormarker bei gleichen Metastasen wie im Stadium 3B stark erhöht (S3), oder der Tumor hat auf andere Organe wie Leber oder Gehirn übergegriffen.


Therapie von Seminomen im Stadium I
    Am Anfang der Therapie steht die operative Entfernung des betroffenen Hodens. Nachfolgend sind bei Patienten mit einem Seminom im Stadium I die paraaortische Strahlentherapie, ein Zyklus Carboplatin oder eine Überwachungsstrategie (Surveillance) anerkannte Behandlungsmodalitäten. Bei der Frage, welche der Optionen zu bevorzugen ist, ergab sich beim E-Voting auf der Third European Consensus Conference on Diagnosis and Treatment of Germ Cell Cancer im November 2011 in Berlin ein uneinheitliches Abstimmungsergebnis. Die einfache Mehrheit 30% der Diskussionsteilnehmer favorisierte die Überwachungsstrategie ungeachtet bestehender Risikofaktoren. Eine kaum geringere Fraktion mit 26% befürwortete Surveillance als Standard bei den Patienten mit niedrigem Risiko und sah Carboplatin als die einzige alternative Strategie bei Patienten mit hohem Risiko. Einen ähnlichen Standpunkt, jedoch mit Carboplatin und Strahlentherapie als alternative Optionen bei Patienten mit hohem Risiko vertraten 22% der Teilnehmer. Immerhin 12% der Stimmen fielen auf die gleiche Wertigkeit von Überwachung, adjuvantem Carboplatin und adjuvanter Strahlentherapie. Surveillance und Carboplatin als gleichwertige Optionen ohne Berücksichtigung von Risikofaktoren waren für 10% die bevorzugte Therapieentscheidung [7].

    Adjuvante Strahlentherapie
    In drei vom Medical Research Council (MRC) und der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) durchgeführten Noninferioritätsprüfungen (TE10, TE18 und TE19) waren verschiedene Strahlentherapie-Regime bei Patienten mit einem Seminom im Stadium I verglichen worden. In TE10 wurde untersucht, ob das Bestrahlungsfeld vom standardmäßigen „dog leg field“ (paraaortale Lymphknoten plus ipsilaterale Beckenlymphknoten) auf das paraaortale Feld reduziert werden kann. Nach einem medianen Follow-up von 10,7 Jahren ergab sich für Rezidive insgesamt ein Hazard Ratio (HR) von 1,15 (95% CI 0,54- 2,44) [8]. Aus TE10 folgern die Autoren, dass bei Patienten mit einem testikulären Seminom im Stadium I (T1-T3) und ungestörter Lymphdrainage eine adjuvante Strahlentherapie auf das para­aortale Feld reduziert werden kann und empfehlen diese als Standardbehandlung. Vorteilhaft ist insbesondere auch die geringere hämatologische, gastrointestinale und gonadale Toxizität. Andererseits ist das Risiko für pelvine Rezidive geringfügig erhöht – bei allerdings niedriger Rezidivrate für beide Bestrahlungsfelder [9].

    In TE18 und teilweise mit Patienten in TE19 wurde die Noninferiorität einer Bestrahlung von 20 Gy in 10 Fraktionen gegenüber einer Bestrahlung von 30 Gy in 15 Fraktionen nachgewiesen [8].

    Adjuvante Chemotherapie
    Beim Vergleich von einem Zyklus Carboplatin (Dosis 7 x AUC [Area Under Curve]) mit adjuvanter Strahlentherapie (30 Gy in 15 Fraktionen bzw. 20 Gy in 10 Fraktionen) in der MRC/EORTC-Studie TE19 ergaben sich hinsichtlich der Rezidivrate, der Zeit bis zum Rezidiv und des Hodenkrebs-spezifischen Überlebens (medianes Follow-up: 6,5 Jahre) keine sig­nifikanten Unterschiede [10]. Damit bestätigen die ausgereiften Daten aus drei randomisierten Studien, dass beide Therapieregime – Strahlentherapie und Carboplatin – für die adjuvante Therapie von Seminomen im Stadium I adäquat geeignet sind [8].

    Rezidivlokalisation
    In den drei MRC/EORTC-Studien TE10, TE18 und TE19 mit insgesamt 2.466 Patienten kam es in insgesamt 98 Fällen zur Rezidivierung des ursprünglichen Tumors. Nur bei vier Patienten trat das Rezidiv später als drei Jahre nach der Behandlung auf – bei drei Männern, die bestrahlt worden waren, nach 61, 64 und 91 Monaten sowie bei einem Patienten mit Carboplatin-Behandlung nach 50 Monaten. Es bestand eine auffällige Variation der Rezidivlokalisation je nach Behandlungsmethode und Bestrahlungsfeld (Abb. 2). Rezidive nach Strahlentherapie treten zunächst überwiegend außerhalb des Bestrahlungsfeldes (in supradiaphragmatischen Lymphknoten oder den Lungen) auf [10].

    Active Surveillance
    Während der letzten beiden Jahrzehnte wurden verschiedene prospektive Surveillance-Studien durchgeführt. In einem umfassenden systematischen Review aus dem Jahr 2007 trugen im Wesentlichen Beobachtungsstudien und nicht-experimentelle Vergleichsstudien zur Ermittlung der Effektivität in Surveillance-Programmen bei: Rezidive traten bei ca. 28% und 17% der Nichtseminome bzw. Seminome auf. Die Hodenkrebs-spezifische Überlebensrate lag bei 98% bzw. 100% [11].

    In einer amerikanischen Studie jüngeren Datums wurde bei Patienten unter Active Surveillance im Vergleich zu denen mit Strahlenbehandlung oder Chemotherapie eine signifikant niedrigere Rate an rezidivfreiem Überleben registriert. Durch erfolgreiche Salvage-Therapie ergab sich bezüglich Gesamt- und krankheitsspezifischem Überleben jedoch kein Unterschied zwischen den Therapieoptionen [12].

    Risikoadaptiertes Vorgehen
    Als Kriterien für die Identifizierung von Hoch-Risiko-Patienten mit einem Seminom im Stadium I gelten weithin eine Tumorgröße >4 cm und die Rete-testis-Invasion. Andererseits konnten diese Risikofaktoren in einer prospektiven, bevölkerungsbasierten Untersuchung der Swedish Norwegian Testicular Cancer (SWENOTECA)-Studiengruppe nicht verifiziert werden [13]. Im Gegensatz hierzu wurde die Wertigkeit obiger Faktoren zur risikoadaptierten Therapie bei Patienten mit einem Seminom im Stadium I von der spanischen Germ Cell Cancer Group bestätigt. Adjuvantes Carboplatin erwies sich als angemessene Behandlungsoption für Patienten mit zwei Risiken und Active Surveillance bei Vorliegen von nur einem oder keinem der Risikofaktoren [14].

Therapie von Stadium I Nichtseminomen
    Nach der Orchiektomie ist bei Nichtseminomen im Stadium I ein risikoadaptiertes Vorgehen sowohl mit Active Surveillance, primärer Chemotherapie als auch nervschonender retroperitonealer Lymphknotendissektion (RPLND) richtlinienkonform [15]. Letztere Therapieform hat sich in letzter Zeit im Wesentlichen auf Fälle reduziert, in denen – aus welchen Gründen auch immer – eine der ersten beiden Optionen nicht in Frage kommt.

    Active Surveillance
    Die Surveillance-Strategie hat sich beim Nichtseminom im Stadium I bereits seit längerem etabliert.

    In einer kanadisch/US-amerikanischen Studie wurde nahezu 75% der Patienten mit Nichtseminom im Stadium I bei nicht risikoadaptierter Surveillance nach der Orchiektomie jegliche weitere Therapie erspart. Die Untersucher werteten Active Surveillance für alle Patienten mit Nichtseminom im Stadium I als mit ausgezeichneten Krankheitsergebnissen verbunden, vergleichbar denen, die für die primäre retroperitoneale Lymphknotendissektion (RPLND) oder die adjuvante Chemotherapie berichtet werden [16].

    Aktuell berichtete eine dänische Arbeitsgruppe die Krankheitsergebnisse der Patienten mit Nichtseminom im Stadium I (einschließlich High-risk-Patienten mit vaskulärer Invasion) ohne den Nachweis disseminierter Tumorzellen in einer großen Fallserie: Es ereigneten sich bei 1.226 Teilnehmern insgesamt 382 Rezidive (31,2%). Die Rate des 15 Jahre krankheitsspezifischen Überlebens erreichte 99,1% [17] (siehe auch Referat S. 13).

    In einer randomisierten Studie wurde geprüft, ob die Rezidivrate bei Patienten mit Nichtseminom im Stadium I unter Surveillance durch zwei gegenüber fünf CT-Scans nachteilig beeinflusst wird. Dabei wurde mit 95%iger Sicherheit ausgeschlossen, dass sich die Rezidivrate um mehr als 1,6% erhöht, wenn das Surveillance-Protokoll zwei statt fünf CT-Scans nach der Orchiektomie vorsieht. Bei Low-risk-Patienten können demnach CT-Scans drei und 12 Monate nach der Orchiektomie als angemessene Option betrachtet werden [18].

    Adjuvante Chemotherapie mit BEP

    Als adjuvante Chemotherapie beim Nichtseminom im Stadium I galten lange Zeit zwei dreiwöchige Zyklen einer Bleomycin, Etoposid und Cisplatin (BEP)-Chemotherapie als erforderlich. Heute wird jedoch vielfach bevorzugt nur ein Zyklus verabreicht. Dies hat sich als vergleichbar effektiv erwiesen, und reduziert die Rezidivrate von 30% auf weniger als 3%.

    In einer großen randomisierten Studie zu adjuvanten Therapiestrategien beim nicht seminomatösen Keimzelltumor im klinischen Stadium I wurde Die Überlegenheit eines einzelnen BEP-Zyklus gegenüber einer nach allgemeinen Standards durchgeführten RPLND in Bezug auf die Rezidivprävention nachgewiesen. Obwohl es sich nicht um eine Standardtherapie handelt, ist ein BEP-Zyklus in einer unselektionierten Patientengruppe im klinischen Stadium I aktiv [19].

Nutzen/Risiken von Surveillance vs. adjuvante Therapien
    Hodenkrebs-Patienten die unter Surveillance ein Rezidiv erleiden, haben eine 99%ige Heilungschance, wenn sie sich anschließend einer Chemotherapie mit Bleomycin, Etoposid und Cisplatin unterziehen. Hiermit haben alle Patienten, gleich welche Initialtherapie (Surveillance, Strahlentherapie, adjuvantes Carboplatin) sie erhalten, das gleiche krebsspezifische Überleben, argumentieren Verfechter einer Surveillance-Strategie für sämtliche Patienten mit einem Hodenkrebs im Stadium I. Zugleich bleibt 70 bis 85% der Patienten ohne Rezidiv eine adjuvante Therapie erspart. Bei einem Rezidiv müssen die Patienten allerdings ganze drei oder vier Zyklen einer BEP-Chemotherapie in Kauf nehmen. Insofern wäre die adjuvante Therapie eine Versicherung gegen die Salvage-Therapie und kann nicht von vornherein als unnötig abgetan werden. Allerdings deckt eine solche Versicherung nicht das ganze Risiko der Rezidivierung ab. Die Rezidivrate wird lediglich auf ca. 2% reduziert.

    Der hauptsächliche Nachteil der Surveillance-Programme liegt in der Notwendigkeit eines aufwendigeren Überwachungsprotokolls mit wiederholten bildgebenden Untersuchungen zur Entdeckung retroperitonealer Lymphknoten, für mindestens fünf Jahre nach der Orchiektomie. Das geringe aber klinisch signifikante Risiko eines Rezidivs mehr als fünf Jahre nach der Orchiektomie bedingt die Notwendigkeit der langfristigen Surveillance.

    Wer die Einschätzung des über die gesamte Lebenszeit anfallenden Strahlenrisikos für die Therapieentscheidung heranzieht, läuft Gefahr, das strahleninduzierte Krebsrisiko in Relation zu den kurzfristigen Risiken der Krankheit überzubewerten. Denn der Vergleich zweier Risiken, die sich zu unterschiedlichen Zeiten im Patientenleben auswirken, durch eine lebenszeitliche Risikobemessung, kann zur Überschätzung des Effekts von Risiken führen, die sich erst später im Leben bemerkbar machen [20]. Dieses als Timing-Paradoxon apostrophierte Phänomen wirkt sich auch auf die Einschätzung des Risikos für strahleninduzierten Krebs durch wiederholte CT-Scans aus (Abb. 3).

    Die Compliance der Patienten unter Surveillance wurde in verschiede­nen Untersuchungen unterschiedlich von schlecht bis angemessen gut beurteilt. Allerdings konnten diesbezüglich keine Auswirkungen auf das klinische Krankheitsergebnis nachgewiesen werden. Dem Gesichtspunkt der Wirtschaftlichkeit einzelner als äquivalent geltender Behandlungsmethoden ist zunehmend ebenfalls Rechnung zu tragen. In einer Kostenanalyse für Seminome im Stadium I wurde Surveillance mit adjuvanten Therapien verglichen. Dabei waren die Strahlentherapie der paraaortalen Lymphknoten alleine oder zusammen mit den ipsilateralen Beckenlymphknoten [dog leg field] wie auch ein Zyklus Carboplatin gegenüber der Surveillance deutlich kosteneffektivere Behandlungsoptionen. Andererseits reduzieren sich die Kosten für Surveillance durch Einsparungen an zusätzlichen Therapiekosten nach der Orchiektomie bei 80-85% der Patienten. Keinesfalls sind solche Kosten- Erstattungsargumente aber geeignet, das klinisch begründete Urteilsvermögen zu verdrängen [21].

Behandlung von Nichtseminomen im klinischen Stadium II (CS IIA/B)

    Patienten mit einem Nichtseminom im Stadium IIA/B (retroperitoneale Lymphknoten bis 2 cm (Stadium A) oder 2–5 cm (Stadium B) können in bis zu nahezu 98% der Fälle geheilt werden.

    Nach der radikalen inguinalen Orchiektomie wird die weitere Behandlung von den dann gemessenen Spiegeln der Tumormarker abhängig gemacht. Sind diese anhaltend erhöht, erfolgt gewöhnlich eine Chemotherapie, wie sie bei metastasierten Nichtseminomen im Stadium III angewandt wird. Bei normalisierten Spiegeln der Tumormarker richtet sich die Behandlung im Wesentlichen nach der Stadieneinteilung in IIA, IIB und IIC.

    Im Allgemeinen unterziehen sich Patienten mit einem Nichtseminom im Stadium IIA einer retroperitonealen Lymphadenektomie (RPLND). Dessen Befund führt bei einem erheblichen Prozentsatz der Patienten zu einer Rückstufung in das Stadium I. Damit erübrigt sich auch für zahlreiche Patienten die Inkaufnahme einer Chemotherapie. Andererseits wird die Bevorzugung der RPLND als primäre Therapie bei Nichtseminomen im Stadium IIA auch durch die geringe Rate an systemischer Progression und einer 22%igen Inzidenz retroperitonealer Teratome begründet [22].

    Bei Patienten im Stadium IIB und IIC ist die Rückfallquote nach RPLND deutlich höher, so dass auch gegen mögliche Metastasen bevorzugt mit einer systemischen Chemotherapie behandelt wird. Allerdings sind das empirische Entscheidungen, da bei Patienten mit Nichtseminom im Stadium II keine randomisierte Studie zu RPLND versus Chemotherapie gemacht worden ist.

Behandlung von Seminomen im klinischen Stadium IIA/B (CS IIA/B)

    Bei geringer Tumorlast (CS IIA/B) können Patienten in mehr als 95% der Fälle geheilt werden. Die Bestrahlung der paraaortalen und hoch gelegenen ipsilateralen, iliakalen Lymphknoten gilt seit Längerem als eine Standardtherapie. Hierbei wird mit Gesamtdosen von 30 Gy für CS IIA und 36 Gy für CS IIB bei Seminomen im Stadium IIA/B eine ausgezeichnete Tumorkontrolle mit einer geringen Rate an Akut- und Spättoxizität erzielt [23].

    Für Patienten mit einem Seminom im Stadium IIA oder IIB stellt die Chemotherapie mit 3 Zyklen PEB oder 4 Zyklen PE eine Alternative zur Strahlentherapie dar [13, 24], die zumindest bei Tumoren im klinischen Stadium IIB weitgehend präferiert wird [7].

    Die Behandlung der Seminome im Stadium IIA/B mit Carboplatin wäre insbesondere aufgrund dessen geringerer Toxizität sehr attraktiv. In einer Pilotstudie der German Testicular Cancer Study Group (GTCSG) ließen sich retroperitoneale Metastasen, durch drei bis vier Zyklen einer Carboplatin-Monochemotherapie allerdings nicht sicher ausmerzen [25].

    Patienten mit einem Seminom im Stadium IIC sind keine Kandidaten für eine Strahlentherapie. Sie erhalten nach der Orchiektomie eine Chemotherapie mit drei oder vier Zyklen BEP oder bei Bedenken gegen Bleomycin alternativ vier Zyklen EP.

Therapie bei metastasiertem Seminom und Nichtseminom

    Patienten mit einem metastasiertem Seminom oder Nichtseminom werden anhand des Prognosesystems
    der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) in Gruppen mit guter, intermediärer und schlechter Prognose eingeordnet (Tabelle 3) [26]. Entsprechend ihrer Klassifikation können Seminome und Nichtseminome im Stadium III mit unterschiedlichen Erfolgsraten geheilt werden. In einer Studie aus dem Jahr 2006 wurden für Nichtseminom-Patienten mit guter, intermediärer und schlechter Prognose Überlebensraten von 94%, 83% bzw. 71% berichtet [27].

    In einer Studie der Australian and New Zealand Germ Cell Trials Group waren zwei BEP-Regime ‚Indiana-BEP‘ (3 Zyklen mit B90, E500, P vs. 4 Zyklen mit B30, E360, P) bei Patienten mit nach modifizierten Memorial-Sloan-Kettering-Kriterien überwiegend guter Prognose miteinander verglichen worden. Das mediane follow-up betrug 8,5 Jahre. In der Gruppe mit 3 Zyklen B90, E500, P war das Gesamtüberleben gegenüber der Gruppe mit 4 Zyklen B30, E360, P deutlich besser (8-Jahres-Überlebensraten: 92% bzw. 83%). Das progressionsfreie Überleben zeigte Vorteile für 3B90, E500, P, unterschied sich aber nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen [28]. Liegt eine Kontraindikation gegen Bleomycin vor, können stattdessen vier Zyklen PE eingesetzt werden

    . Bei Patienten mit metastasiertem Nichtseminom wird in etwa 25% der Fälle ein intermediäres Risikoprofil ermittelt. Von ihnen können 80% mit vier Zyklen einer BEP-Chemotherapie und der operativen Entfernung jeglicher verbliebenen Tumorlast geheilt werden. Von den metastasierten Seminomen werden ca. 10% mit intermediärem Risiko behaftet eingestuft. Bei ihnen wird ebenfalls mit vier Zyklen BEP behandelt.

    Etwa 15% der metastasierten Nichtseminome sind mit einer schlechten Prognose behaftet. Auch bei diesen Fällen werden ca. 50 bis 70% durch die Chemotherapie mit vier Zyklen BEP und der chirurgischen Entfernung aller residuellen Tumoren geheilt. Ist bei Patienten mit intermediärer oder schlechter Prognose die Gabe von Bleomycin kontraindiziert, kann die Chemotherapie mit Etoposid, Ifosfamid und Cisplatin (VIP) mit ebenfalls guten Erfolgen eingesetzt werden.

    Bei Patienten mit einem Nichtseminom ist in ca. 15 bis 30% der Fälle nach der Chemotherapie eine Residualtumorresektion erforderlich. Hingegen ist das bei Patienten mit einem Seminom zumeist nicht der Fall.



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