Kasuistik
Ist dieser Patient mit metastasiertem Blasenkrebs für eine Zweitlinien-Immuntherapie geeignet?


  Vorgestellt wird der Fall eines 67-jährigen Blasenkrebs-Patienten. Der Mann ist ehemaliger Raucher. Bei der Vorstellung lag eine Makrohämaturie vor. Die initiale Abklärung ergab eine normale Nierenfunktion und einen erhöhten Spiegel der alkalischen Phosphatase.

Der Patient war im Voraus mit Cisplatin und Gemcitabin behandelt worden. Nach den ersten 3 Zyklen war in der Bildgebung eine stabile Krankheit erkennbar. Jedoch nach Beendigung des 6. Zyklus entwickelten sich milde Knochenschmerzen. Deren Kompatibilität mit Krankheitsprogression ergab sich bei CT-Nachuntersuchungen und Knochen-Scans. Es zeigte sich eine Vermehrung und Umfangerweiterung der vergrößerten retroperitonealen Lymphknoten, eine neue adrenale Metastase und eine neue Knochenmetastase in der 10. Rippe.

Die immunhistochemische Untersuchung des Paraffin-eingebetteten Blasentumorgewebes ergab die >10%ige Expression des Programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) in Tumorzellen und infiltrierenden Immunzellen. Der Performance-Status des Patienten war gut (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-Performance-Status 1). Daher wurde eine Zweitlinientherapie mit Pembrolizumab alle 3 Wochen begonnen. Nach 3 Zyklen wurde beim Patienten ein partielles Ansprechen festgestellt. Die CT-Nachuntersuchungen ergaben eine 50%ige Größenabnahme der adrenalen Metastase und des retroperitonealen Lymphknotenkonglomerats. Außerdem war eine verminderte Aufnahme des Radiotracers in Knochenmetastasen erkennbar. Der Patient wird Behandlung mit Pembrolizumab bis zur weiteren Begutachtung fortsetzen.

  Wie der Patient im vorliegenden Fall erleiden die meisten Patienten nach einer Platin-basierten Chemotherapie eine Progression der Krankheit und benötigen im Ergebnis eine weitere Therapieoption. Allerdings fehlen in diesem Zusammenhang effektive Zweitlinientherapien. Chemotherapien wie Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabin und Pemetrexed wurden nur in Phase-II-Studien getestet. Dabei erreichten sie nur niedrige Ansprechraten und waren mit beträchtlicher Toxizität behaftet. Ein klinischer Vorteil auf Phase-III-Niveau war einzig mit Vinflunin nachgewiesen worden.

Das war Anlass für die Entwicklung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren – insbesondere mit gegen PD-1 oder PD-L1 gerichteten Substanzen. Deren Ergebnisse bewog die US Food and Drug Administration (FDA) 5 diesbezügliche Substanzen zuzulassen: Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab. Diese Substanzen inhibieren die das Immunsystem unterdrückenden PD-1/PD-L1-Wechselwirkung. Sie können dazu führen, die CD8+ T-Zellfunktion gegen Tumorzellen wiederherzustellen und damit ein immunologisches Krebsansprechen zu bewirken.

Die Autoren entschlossen sich, ihren Patienten mit Pembrolizumab zu behandeln, da es das einzige Immuntherapie-Präparat ist, das seine Zulassung von der FDA regulär auf Grundlage von Evidenzgrad 1 erhalten hat, nachdem es einen Gesamtüberlebensvorteil bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom nach Progression unter Platin-basierter Chemotherapie und/oder einem Rezidiv innerhalb von 12 Monaten bei Erhalt einer perioperativen Chemotherapie bei muskelinvasivem Tumor nachgewiesen hat. Von Vorteil ist zudem das im Vergleich zur Chemotherapie günstige Toxizitätsprofil von Pembrolizumab.

Aktuell steht kein verlässlicher Biomarker zur Verfügung, anhand dessen Kandidaten für die Immuntherapie mit einem (Programmed Death receptor-1) PD-1/PD-L1-Inhibitor als Zweitlinien-Behandlung eines metastasiertes Urothelkarzinoms ausgesucht werden könnten. In den Checkpoint-Inhibitor-Studien war die Eignung der Patienten nicht vom PD-L1-Status abhängig. Vielmehr waren der Performance-Status und Tumorlast ausschlaggebend. In der Pembrolizumab-Studie waren Patienten mit ECOG Performance-Status 0, 1, oder 2 eingeschlossen. Allerdings waren Patienten mit dem Score 2 dann ausgeschlossen, wenn auf sie mehr als einer der etablierten Bellmunt-Faktoren für schlechte Prognose zutraf (Hämoglobin <10 g/dl, Vorliegen von Lebermetastasen oder Erhalt der letzten Dosis der vorausgegangenen Chemotherapie <3 Monate vor der Rekrutierung). Daher waren Hochrisiko-Patienten unterrepräsentiert.

Bourlon MT, Velázquez HE, Luna-Santiago R, et al. 2018. Is this Patient with metastatic bladder cancer a candidate for second-line immunotherapy treatment? Oncology (Williston Park) 32:64-68.

Oktober  2018

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