PD-(L)1-Immun-Checkpoint-Blockade:
Übergewichtigkeit kann Krebspatienten auch zum Vorteil gereichen


  Trotz aller vormals unerreichter Erfolge der PD-(L)1-Blockade bei Krebserkrankungen der Haut, Lunge, Niere, Harnblase etc. ist anhaltender klinischer Benefit noch auf eine Minderheit der behandelten Patienten beschränkt. Um diesen Patientenkreis zu erweitern, werden umfangreiche Anstrengungen unternommen, die Mechanismen der Immunevasion von Tumoren aufzuklären. Dabei wurde das Augenmerk in zahlreichen Studien auf die Tumor-Mikroumgebung sowie die Mutations- oder Antigenlast gelegt. In jüngster Zeit rücken aber auch Patienten-assoziierte Faktoren wie Geschlecht, Alter und Body Mass Index (BMI) hinsichtlich ihres Einflusses auf das Immunansprechen in den Blickpunkt. So ließ sich bei Krebspatienten überraschenderweise eine Korrelation zwischen Übergewicht und der Wirksamkeit von Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren feststellen. In zwei aktuellen Berichten werden die gegensätzlichen und paradoxen Effekte von Adipositas auf das Immunansprechen von Krebserkrankungen im Zusammenhang mit Anti-PD-(L)1-Immuntherapie herausgestellt.

Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens
gesondert nach den BMI-Bereichen für nicht überge-
wichtig, übergewichtig und adipös (Cortellini et al.).
 
Abb. 2: Kaplan–Meier-Kurven des Gesamtüber-
lebens von 250 Krebspatienten stratifiziert nach BMI bei Behandlung mit PD-(L)1-Checkpoint-Blockade (n=169
mit BMI <30, n=81 mit BMI ≥30) (Wang et al.).
  Cortellini et al. (2019) werteten Daten von 976 Patienten mit bestätigter Diagnose einer Krebserkrankung im Stadium IV aus, die sich zwischen September 2013 und Mai 2018 in einem von 17 italienischen Zentren einer Erst- oder Folgelinien-Immuntherapie mit einem Anti-PD-(L)1-Therapie unterzogen hatten. Ihr medianes Alter betrug 68 Jahre und das Männer-zu-Frauen-Verhältnis 663/313.



  Die Primärtumore waren: Nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (65,1%), Melanome (18,7%), Nierenzellkarzinome (13,8%) und andere (2,4%). Bei 15% der Patienten lag ein Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) 2 vor. PD-(L)1-Inhibitoren waren in 26,6% der Fälle die Erstlinienbehandlung. Der mediane BMI betrug 24,9. Von den Patienten waren 50,6% nicht übergewichtig und 50,4% übergewichtig/adipös.

Die objektive Ansprechrate war bei übergewichtigen/adipösen Patienten signifikant höher als bei normalgewichtigen Patienten (41,3% vs. 20,9%). Auch deren mediane Zeit bis zum Therapieversagen (9,3 vs. 3,6 Monate), progressionsfreiem Überleben (11,7 vs. 3,7 Monate) und Gesamtüberleben (26,6 vs. 6,6 Monate) war bei einem Follow-up von 17,2 Monaten länger (jeweils p <0,0001).

Der Vergleich der Gesamtüberlebenserwartung zwischen übergewichtigen, adipösen und nicht übergewichtigen Patienten ist anhand von Kaplan-Meier-Kurven in Abb. 1 dargestellt.

Wang et al. (2019) wiesen anhand mehrerer Spezies und Tumormodellen nach, dass Adipositas eine verstärkte Immunalterung, Tumorprogression und PD-1-vermittelte T-Zell-Funktionsstörung bewirkt, die zumindest teilweise durch Leptin hervorgerufen wird. Andererseits bewirkte die PD-1-vermittelte T-Zell-Funktionsstörung bei Adipositas ein deutlich besseres Ansprechen der Tumore auf Immun-Checkpoint-Blockade.

Bei verschiedenen Krebserkrankungen waren die klinischen Ergebnisse einer PD-(L)1-Checkpoint-Blockade bei adipösen Patienten (BMI ≥30) erstaunlich besser als bei nicht adipösen Patienten: In einer Kohorte mit 250 Patienten ergab das eine Dauer der Progressionsfreiheit von median 237 Tagen versus 141 Tagen (p=0,0034). Gleiches galt für die Dauer des Gesamtüberlebens (median 523 Tage versus 361 Tage (Abb. 2; p=0,0492). Eine Zunahme immunbezogener unerwünschter Ereignisse wurde bei adipösen Patienten nicht beobachtet. In einem multivariaten proportionalen Hazard-Modell mit Adjustierungen für ECOG Performance-Status, Behandlungslinie, Alter, Geschlecht und Art des Krebses war der BMI immer noch signifikant mit verlängertem progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben assoziiert.

   Bei 976 Patienten, deren fortgeschrittene Krebserkrankung mit einer Anti-PD-(L)1-Immuntherapie behandelt worden war, ermittelten Cortellini at al. eine signifikante Assoziation zwischen Übergewicht (BMI ≥25) und günstigen klinischen Ergebnissen.

Wang et al. sehen in Adipositas den Mediator der Funktionsstörung des Immunsystems und Tumorprogression, dessen Einfluss durch PD-(L)1-Checkpoint-Blockade mit gutem Erfolg ins Gegenteil verkehrt werden kann.


Cortellini A, Bersanelli M, Buti S, et al, 2019. A multicenter study of body mass index in cancer patients treated with anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors: when overweight becomes favorable. J Immunother Cancer 7:57.
Wang Z, Aguilar EG, Luna JI, et al. 2019. Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade. Nature Med 25 141-151.

März  2019

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