Fortgeschrittenes Urothelkarzinom:
Erstlinientherapie mit Pembrolizumab bei Cisplatin-ungeeigneten Urothelkarzinom-Patienten – Ergebnisse der KEYNOTE-052


  Mehr als die Hälfte der Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom ist für eine Standard-Erstlinientherapie mit Cisplatin-basierter Chemotherapie nicht geeignet. Gründe sind im Wesentlichen renale Störungen, ein schlechter Allgemeinzustand oder Komorbiditäten. Eine alternative, weniger toxische Behandlungsoption könnte die PD-1-Inhibition mit Pembrolizumab sein.

  In der multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie KEYNOTE-052 wurde die Aktivität und Sicherheit von Pembrolizumab bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resektablen oder metastasierten Urothelkarzinom untersucht.

  374 Patienten wurden an 91 akademischen Zentren in 20 Ländern zwischen 24. Februar 2015 und 8. August 2016 rekrutiert. Die Patienten erhielten intravenöse Pembrolizumab-Gaben in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen. Bei 370 Patienten, die die Population für Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen bildeten, wurde wenigstens eine Dosis Pembrolizumab appliziert. Die Patienten waren im Median 74 Jahr alt, 38% waren in einem Alter zwischen 75 und 84 Jahren und 11% waren 85 Jahre und älter. 42% der Patienten hatten einen schlechten Allgemeinzustand (ECOG PS 2) und 85% Viszeralmetastasen. Bei 49% der Patienten waren renale Störungen und bei 9% ein ECOG PS 2 plus renale Störungen der Grund für das Aussetzen der Cisplatin-haltigen Chemotherapie. Der primäre Studienendpunkt war das objektive Ansprechen innerhalb der gesamten Studienkohorte und entsprechend des PD-L1-Expressionsstatus laut unabhängiger Beurteilung. Die PD-L1-Expression wurde in Tumorgewebe und entzündlichen Zellen gemessen, die aus Tumorbiopsien zu Studienbeginn gewonnen wurden.

  Beim data-cutoff am 1. September 2016, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Monaten, hatten 63% der Patienten die Studienmedikation abgebrochen. Bei 24% aller behandelten Patienten wurde ein Ansprechen beobachtet und bei 23% eine stabile Erkrankung. Von 307 Patienten, die wenigstens 4 Monate vor der vorliegenden Auswertung in die Studie eingeschlossen wurden, zeigten 27% ein Ansprechen, davon 6% ein komplettes Ansprechen, sowie 19% eine Stabilisierung der Erkrankung. Die mediane Dauer des Ansprechens war zur Zeit der Auswertung noch nicht erreicht. Bei 83% der ansprechenden Patienten hielt das Ansprechen wenigstens 6 Monate an. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2 Monate, die 6-Monats-PFS-Rate 30%. Es waren 130 Patienten verstorben und die 6-Monats-OS-Rate betrug 67%. Eine Nebenwirkung gleich welchen Grades wurde bei 62% der behandelten Patienten gesehen, Grad ≥3 Nebenwirkungen bei 16% der Patienten. 5% der Patienten brachen die Studie aufgrund von Therapie-assoziierten Nebenwirkungen ab.

   Die Erstlinientherapie mit Pembrolizumab zeigte Antitumoraktivität und eine akzeptable Verträglichkeit bei Patienten mit Urothelkarzinom, die für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie ungeeignet sind. Die meisten dieser Patienten waren älter, hatten eine schlechte Prognose und klinisch relevante Komorbiditäten. Die Strategie der Pembrolizumab-Erstlinienbehandlung könnte eine neue Therapieoption sein und wird in der Phase-III-Studie KEYNOTE-361 weiter untersucht.

Balar AV, Castllano D, O´Donnell PH, et al. 2017. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 18:1483-1492.

März  2018

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