Metastasiertes Urothelkarzinom (mUC)
Potentielle Marker für Aussicht auf erfolgreiche PD-1/PD-L1-Blockade


  Mit den PD-1/PD-L1-gerichteten Checkpoint-Inhibitoren wurde die Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms revolutioniert. Obwohl die Ansprechraten mit 15-24% verhältnismäßig gering sind, werden bei vielen der ansprechenden Patienten langanhaltende Remissionen verglichen mit einer vorangegangenen systemischen Therapie beobachtet. Das Auffinden von Biomarkern zur Identifizierung von Patienten, die wahrscheinlicher von der Therapie profitieren, ist weiterhin eine Herausforderung.

  Da Alterationen bei DNA-Schädigung und Reparatur-Genen mit einer erhöhten Mutationslast und verbessertem klinischen Nutzen bei Platin-behandelten mUC-Patienten einhergehen, wurde anhand von Daten prospektiver Studien die Assoziation zwischen diesen Alterationen und dem Ansprechen auf die PD-1/PD-L1-Inhibition untersucht.

  Die Daten von 60 Patienten diverser prospektiver Studien wurden bezüglich der DNA-Reparaturgen-Alterationen und dem Therapieerfolg mit anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern ausgewertet. 34 Gene des MSK-IMPACT-Panels wurden als DNA-Reparaturgen-assoziiert identifiziert. Alle Alterationen, die einen Verlust der Funktion bewirken, wurden als „schädlich“ eingestuft.

  Es wurden 74 DNA-Reparaturgen-Alterationen bei 28 Patienten (47%) und 27 wahrscheinlich schädliche DNA-Reparaturgen-Alterationen bei 15 Patienten (25%) identifiziert. Die häufigsten veränderten Gene waren ATM, POLE, BRCA2, ERCC2, FANCA und MSH6. Insgesamt wurde ein Ansprechen bei 25 Patienten gesehen, was einer Ansprechrate von 41,7% entspricht. Es wurden höhere Ansprechraten von 67,9% mit DNA-Reparaturgen-Alterationen versus 18,8% ohne Alterationen beobachtet (p<0,001) (Abb.). Bei Vorliegen bekannt schädlicher Alterationen wurde ein Ansprechen bei 80% der Patienten gesehen.

Abb.: Bestes Ansprechen unter PD-1/PD-L1-Inhibitoren bei schädlichen DNA-Reparaturgen-Mutationen, DNA-Reparaturgen-Mutationen ohne Signifikanz sowie bei Patienten ohne nachweisbare DNA-Reparaturgen-Mutationen. ▼ = Progression >100%.
* = Stabile Krankheit gemäß Kriterien der Tumorgröße aber progressive Krankheit bei Auftreten neuer Läsionen.

In einer univariaten Analyse war die Anwesenheit von Viszeralmetastasen sowie der DNA-Reparaturgen-Mutationsstatus mit dem Ansprechen auf die Checkpoint-Inhibitoren assoziiert. Diese beiden Faktoren blieben unabhängige Prädiktoren für das Ansprechen auch in der multivariaten Analyse. Im Vergleich zu Patienten ohne DNA-Reparaturgen-Mutationen zeigten Patienten mit bekannten schädlichen Mutationen ein um das 19-fache erhöhtes Risiko. Patienten mit Mutationen ohne bekannte Signifikanz wiesen ein um das 5,8-fach erhöhtes Risiko auf. Alternative Modelle, die anstelle der DNA-Reparaturgen-Mutationen die Mutationslast untersuchten, waren weniger aussagekräftig.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19,6 Monaten betrugen das mediane PFS und OS für die gesamte Studienpopulation 4,5 bzw. 15,8 Monate. Für Patienten mit bekanntermaßen schädlichen DNA-Reparaturgen-Alterationen war das mediane PFS nicht erreicht und die 12-Monats-PFS-Rate betrug 56,6%. Bei Patienten mit Mutationen ohne bekannte Signifikanz betrug das mediane PFS 15,7 Monate und bei Patienten ohne Mutationen 2,9 Monate. Auch bezüglich des OS war der Median für Patienten mit bekanntermaßen schädlichen Mutationen nicht erreicht (12-Monats-OS-Rate 71,5%) versus 23,0 Monate bei Patienten mit Mutationen ohne bekannte Signifikanz und 9,3 Monate bei Patienten ohne Mutationen.

   Patienten mit Alterationen in DNA-Reparaturgenen zeigen unter der Therapie mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit höherer Wahrscheinlichkeit ein Ansprechen, ein verlängertes PFS und ein verlängertes OS verglichen mit Patienten mit Wildtyp-DNA-Reparaturgenen.

Teo MY, Seier K, Ostrovnaya I, et al. 2018. Alterations in DNA damage response and repair genes as potential marker of clinical benefit from PD-1/PD-L1 blockade in advanced uothelial cancers. J Clin Oncol 36:doi.org/10.1200/JCO.2017.75.7740

März  2018

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