Kastrationsresistenter Prostatakrebs (CRPC)
Resistenzmechanismen mit völliger Unabhängigkeit von der Androgenrezeptor (AR)-Achse


  Während in Genen im Zusammenhang mit Aktivitäten auf der AR-Achse Mutationen im Wesentlichen mit dem Multi-Hit-Modell der Tumorprogression im Einklang stehen, sind Tumorsuppressoren betreffende Gendefekte zumeist auf Einzelereignisse zurückzuführen [1]. Bei der Resistenzentwicklung gegenüber Antihormontherapien beim CRPC stehen etliche Mutationen in Tumorsuppressorgenen insbesondere im Zusammenhang mit neuroendokrin differenzierten/kleinzelligen Prostatakarzinomen.

Neuroendokrine Differenzierung/kleinzellige Prostatakarzinome

Das neuroendokrine Prostatakarzinom entsteht unter Androgendeprivationstherapie im Verlauf der Progression zur Kastrationsresistenz vorwiegend aus einem vorbestehenden Adenokarzinom. Darüber hinaus werden vermehrt auch Fälle registriert, die sich bei mCRPC-Patienten unter der Behandlung mit den neuen antiandrogenen Therapien entwickeln. Ihr aggressives Wachstumsverhalten ist mit einer äußerst schlechten Prognose verbundenen. Im Spektrum neuroendokrin differenzierter Tumore repräsentieren die kleinzelligen Prostatakarzinome einen extremen Aberrationstyp. Ihre Resistenz gegenüber Therapien mit Angriffszielen auf der Androgenrezeptor (AR)-Achse erklärt sich durch das Fehlen von AR und nachgeschalteter Zielobjekte. In einer Untersuchung des Tumorsuppressor-Status in kleinzelligen Prostatakarzinomen wiesen Tan et al. (2015) in 90% von 29 resezierten Gewebeproben den Verlust des Retinoblastom (Rb)-Proteins nach. Das PTEN-Protein fehlte in 63% der Fälle und TP53-Mutanten waren in 60% der Proben nachweisbar. Da ein Verlust des Rb-Proteins in Adenokarzinomen selten auftritt, lässt sich der Verlust der Rb-Tumorsuppressorfunktion durch Deletion des Rb-Gens als ausschlaggebendes Ereignis bei der Entwicklung des kleinzelligen Prostatakarzinoms werten [2].

Die simultane Amplifikation der Gene für die Aurora-Kinase A (AURKA) und N-myc (MYCN) wurde von Mosquera et al. (2013) als Vorbote einer therapiebedingten Entwicklung der neuroendokrinen Differenzierung gewertet [3]. Daher können erhöhte Anzahlen an AURKA- und MYCN-Genkopien als prognostische und prädiktive Biomarker herangezogen werden. Sie treten überwiegend bereits im hormonnaiven Stadium der Patienten auf, bei denen sich letztlich ein therapiebedingtes neuroendokrines Prostatakarzinom entwickelt [3].

Aggressive Variante des Adenoprostatakarzinoms

Zur Heterogenität des Prostatakarzinoms
  
Abb.: Venn-Diagramme der anteiligen Veränderungen in den Genen RB1, p53, und PTEN der The Cancer Genome Atlas (TCGA)- CRPC- und AVPC-Proben [4].
 
tragen einige kastrationsresistente Adenokarzinome bei, die etliche molekulare und klinische Merkmale mit dem kleinzelligen Prostatakarzinom gemein haben. Von dieser als AVPC (aggressive variant prostate cancer) bezeichneten Prostatakrebs-Variante wurden von Aparicio et al. (2016) ein einheitliches Markerprofil erstellt, das kombinierte Veränderungen in den Genen RB1, p53, und PTEN umfasst (Abb.). Dieses Markerprofil kann Zellzyklusalterationen, die Einbuße der AR-Transaktivierungsaktivität und die Transdifferenzierung zu einem neuralen Progenitor-Phänotyp begründen, die wiederum eine Erklärung für das aggressive klinische Verhaltensmuster der AVPC sind. Letzteres teilen sie weitgehend mit den kleinzelligen Prostatakarzinomen. Ähnlichkeiten sind auch beim Ansprechen auf Chemotherapien feststellbar [4].

Autophagozytose

Zur Stärkung ihrer Widerstandskraft gegenüber metabolischen und toxischen Stressoren aktivieren Zellen ein kataboles Programm, durch das sie mittels lysosomaler Degradierung zelleigene Proteine und Organellen autophagozytieren. Diese für gewöhnlich äußerst vorteilhafte Überlebensstrategie, sich durch Auffrischung der Energiereserven außergewöhnlichen Belastungssituationen anzupassen, kann Krebszellen aber auch dazu verhelfen, ihr Resistenzpotenzial gegenüber der Konfrontation mit Krebstherapien mittels Autophagozytose zu erhöhen. Sowohl in androgenabhängigen als auch in kastrationsresistenten Prostatakrebs-Zelllinien wird Autophagozytose durch kontinuierliche Exposition mit Enzalutamid über die Aktivierung der Adenosin-Monophosphat-Kinase (AMPK) induziert [5].

   Die Resistenzentwicklung gegenüber antihormonellen Therapien beim CRPC führt vermehrt auch zur Ausbildung neuroendokriner und anderer aggressiver Prostatakrebs-Varianten.

[1] Gundem G, Van Loo P, Kremeyer B, et al. 2015. The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer. Nature 520:353–357.
[2] Tan HL, Sood A, Rahimi HA, et al. 2014. Rb loss is characteristic of prostatic small cell neuroendocrine carcinoma. Clin Cancer Res 20:890-903.
[3] Mosquera JM, Beltran H, Park K, et al. 2013. Concurrent AURKA and MYCN gene amplifications are harbingers of lethal treatment-related neuroendocrine prostate cancer. Neoplasia 15:1-10.
[4] Aparicio AM, Shen L, Tapia EL, et al, 2016. Combined tumor suppressor defects characterize clinically defined aggressive variant prostate cancers. Clin Cancer Res 22:1520-1530.
[5] Nguyen HG, Yang JC, Kung H-J, et al. 2014. Targeting autophagy overcomes Enzalutamide resistance in castration-resistant prostate cancer cells and improves therapeutic response in a xenograft model. Oncogene 33:4521-4530.

August  2017

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