Kastrationsresistenter Prostatakrebs (CRPC)
Umgehung der Androgenrezeptor (AR)-Transaktivierung mittels alternativem Steroidhormonrezeptor


Zur Aufklärung erworbener Resistenzmechanismen haben sich Strategien als Erfolg versprechend herausgestellt, bei denen von ursprünglich Wirkstoff-sensitiven Modellsystemen durch langfristige Exposition Wirkstoff-resistente Sublinien erzeugt werden. Mittels vergleichender Genexpressionsanalysen lassen sich dann anhand von Unterschieden im Expressionsprofil Anhaltspunkte für die Resistenzentwicklung ablesen. Das führte auf die Fährte eines "Bypass-AR-Signalwegs". Dabei agieren Glukokortikoid-Rezeptoren (GR) an Stelle der AR mit Androgen-Response-Elementen wie auch anderen Promotorelementen und generieren Überlebenssignale für die Prostatakrebszellen.

GR-aktivierte Transkription von AR-Zielgenen umgeht AR-Blockade:
Die Resistenzentwicklung gegenüber AR-Signalwegblockade in Verbindung mit erhöhter GR-Expression wurde von Arora et al. (2013) mit AR-überexprimierenden LNCaP/AR-Zellen in vitro und entsprechenden Xenograft-Modellen in vivo untersucht [1]. Bei den CRPC-Modellsystemen wurde in einer Subgruppe von Prostatakrebszellen nach langfristiger Exposition mit AR-Signalweginhibitoren [Enzalutamid, ARN-509 (Apalutamid), RD162] eine erhöhte Expression des GR nachgewiesen. Die essentielle Rolle der GR bei der Resistenz-Entwicklung wurde anhand von Knock-out-Experimenten nachgewiesen. Mit Enzalutamid-resistenten LNCaP/AR-Zellen, deren GR-Expression ausgeschaltet war, ließen sich bei Enzalutamid-behandelten Mäusen keine Tumoren induzieren.

Die Zielgen-Spezifität der AR und GR weist aufgrund sich überschneidender Transkriptome weitgehende Übereinstimmungen auf. Der GR kann in Enzalutamid-resistenten Prostatakrebszellen an knapp über die Hälfte der DNA-Response-Elemente des AR andocken. Bei Patienten, deren AR-Aktivität unter der Behandlung mit Enzalutamid oder ARN-509 (Apalutamid) supprimiert ist, kann die Transaktivierung von Proliferationssignalen ausweichend über den GR zur Tumorprogression führen.

Anhand der Enzalutamid-sensitiven CRPC-Zelllinie VCaP, die AR und GR exprimiert, wurde nachgewiesen, dass die Aktivierung der GR durch Dexamethason ausreicht, um den inhibierenden Effekt von Enzalutamid zu überkompensieren [1].

Zu den gemeinsamen transkriptionellen Zielen des AR und GR gehört unter anderem die antiapoptotisch wirkende Serum-Glukokortikoid-regulierte Kinase 1 (SGK1) [1]. Die Aktivierung des GR antagonisiert hierüber den AR-vermittelten Enzalutamid-Effekt auf das Überleben der Tumorzellen und beschleunigt das Tumorwachstum von CRPC-Xenografts [2].
  
Abb.: Prozentualer Anteil Glukokortikoidrezeptor-positiver Zellen in Knochenmetastasen zu Baseline und nach achtwöchiger Behandlung mit Enzalutamid von den jeweils selben mCRPC-Patienten. Die Männer wurden entsprechend der Dauer des Ansprechens dichotomisch in ‚Gut‘ und ‚Schlecht‘ kategorisiert. Gut = Responder mit über 6 Monate fortdauerndem Therapienutzen. Schlecht = Therapieabbruch nach weniger als 6 Monaten aus Ermangelung eines klinischen Nutzens. NS = nicht signifikant [1].
 


GR-Expression im CRPC-Gewebeproben:
Zur Ermittlung, inwieweit verstärkte GR-Expression mit der klinischen Resistenz gegenüber Enzalutamid im Zusammenhang steht, wurden Knochenmarkproben (Biopsien und Aspirate) von mCRPC-Patienten vor der Behandlung und nach achtwöchiger Behandlung mit Enzalutamid hinsichtlich der GR-Expression analysiert. Der Anteil GR-positiver Zellen hatte sich unter der AR-Inhibition insbesondere bei Patienten erhöht, die anhand verkürzten Ansprechens als schlechte Responder eingestuft wurden (Abb.) [1].

Dualität von Glukokortikoid-Effekten:
Es ist seit längerem erwiesen, dass sich mit Glukokortikoiden bei CRPC-Patienten günstige therapeutische Effekte erzielen lassen. In einer Serie mit 102 CRPC-Patienten, die niedrig dosiertes Dexamethason (0,5 mg/d) erhalten hatten, war in 50 Fällen (49%) ein bestätigtes Ansprechen registriert worden, das median 11,6 (1–24) Monate anhielt [3]. Dabei spielt wahrscheinlich die Supprimierung der adrenalen Androgensynthese eine Rolle. Es ist dennoch nicht leicht nachvollziehbar, warum die Aktivierung des GR die Progression von Prostatakrebs einerseits dämpfen und andererseits befeuern kann.

Kortikosteroide werden Prostatakrebs-Patienten heute routinemäßig bei der Behandlung mit Docetaxel und Abirateron zur Vermeidung von Nebenwirkungen verabreicht. Das wirkt sich unter Umständen negativ auf eine nachfolgende Therapie mit einem AR-Inhibitor aus. Hinweise hierauf liefern die Ergebnisse einer Reanalyse der AFFIRM-Enzalutamid-Studie, die bei den ~30% Patienten mit Kortikosteroid-Gabe bei der vorausgegangenen Chemotherapie eine signifikant kürzere Überlebensdauer hatten als jene ohne Kortikoid-Einnahme zu Baseline [4].

Deregulierte Inaktivierung von Kortikoiden:
Weitere Einblicke in die Komplexität der GR-Signaltransduktion beim Prostatakrebs ergeben aktuelle Befunde hinsichtlich der Suszeptibilität zugeführter Glukokortikoide gegenüber metabolischer Inaktivierung. Die Aktivierung des GR durch Kortisol wird physiologisch streng durch die enzymatische Umwandlung des Kortisols in die inaktive Form Kortison durch die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-2 (11β-HSD2) reguliert. Andererseits werden synthetische Glukokortikoide von 11β-HSD2 unterschiedlich effektiv in die jeweils inaktive Form umgewandelt. Insbesondere Dexamethason ist der katalytischen Transformation durch 11β-HSD2 kaum zugänglich [5].

In verschiedenen AR-exprimierenden nicht aber AR-negativen Prostatakrebs-Zelllinien führte die Exposition mit Enzalutamid zum Verlust der 11β-HSD2. Um diese In-vitro-Befunde hinsichtlich ihrer klinischen Relevanz zu prüfen, wurden Prostatagewebe von mit Enzalutamid behandelten Patienten untersucht. Darin war die Expression des GR in einer Untergruppe der Proben heraufreguliert. Das stand jeweils mit dem Verlust der 11β-HSD2 im Zusammenhang. Demzufolge ist GR-stimuliertes Tumorwachstum nicht allein auf die systemische Verfügbarkeit von GR-Agonisten zurückzuführen. Vielmehr ist das Umschalten der durch Enzalutamid inhibierten Generierung von Wachstumsimpulsen auf den GR von der Verfügbarkeit aktivierender Liganden im Tumor abhängig [5].

   Die Resistenzentwicklung gegenüber Enzalutamid ist vielfach mit überhöhter Expression des GR verbunden. Da sich die Transkriptome des AR und des GR weitgehend überlappen, kommt es zur Umgehung der Signalblockade auf der AR-Achse durch einen Bypass-AR-Signalweg. Dabei wird die transkriptionelle Regulation von AR-Zielgenen, deren Expression im Zusammenhang mit Tumorwachstum steht, vom GR übernommen. Die Übertragung der Transaktivierung von AR-Zielgenen auf den GR wird durch einen abweichenden Kortikosteroid-Metabolismus begünstigt.

[1] Arora VK, Schenkein E, Murali R, et al. 2013. Glucocorticoid receptor confers resistance to anti­androgens by bypassing androgen receptor blockade. Cell 155:1309-1322.
[2] Isikbay M, Otto K, Kregel S, et al. 2014. Glucocorticoid receptor activity contributes to resistance to androgen-targeted therapy in prostate cancer. Horm Canc 5:72-89.
[3] Venkitaraman R, Thomas K, Huddart RA, et al. 2008. Efficacy of low-dose dexamethasone in castration-refractory prostate cancer. BJU Int 10:440-443.
[4] Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. 2012. Association of baseline corticosteroid with outcomes in a multivariate analysis of the phase 3 AFFIRM study of enzalutamide (ENZA), an androgen receptor signaling inhibitor (ARSI). ESMO Ann Oncol 23 (Suppl 9): abstract 899PD.
[5] Li J, Alyamani M, Zhang A, et al. 2017). Aberrant corticosteroid metabolism in tumor cells enables GR takeover in enzalutamide resistant prostate cancer. eLife 6:e20183. DOI: 10.7554/eLife.20183


August  2017

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