Kastrationsresistenter Prostatakrebs
Reaktivierung der Signalkaskade auf der Androgenrezeptor (AR)-Achse


Unter der Therapie des CRPC mit Abirateron oder Enzalutamid unterliegen deren Wirkmechanismen – die Inhibition zweier konsekutiver Schritte der Androgensynthese bzw. die mehrgleisige AR-Signalweg-Inhibition – einem konterkarierenden Selektionsgeschehen. Das führt zur Ausbildung von Resistenzmechanismen durch AR-Überexpression, AR-Amplifikation, AR-Mutationen, AR-Splicevarianten und gesteigerter Expression von Enzymen der Androgenbiosynthese.

 
Abb. 1: ERG/AKR1C3/AR bilden eine Feedforward-Schleife für die AR-Signaltrans-duktion: Das Modell beschreibt die AR-aktivierte Expression des TMPRSS2:ERG-Transkriptionsfaktors, der dann die Androgen-synthese über die Regulierung der dem CYP17A1 nachgeschalteten Aldo-Keto-Reduktase 1C3 (AKR1C3) aktiviert. Letztere verwendet 5α-Androstandion (5α-Dion) als Substrat für die intratumorale Synthese von Dihydrotestosteron (DHT). Nach [3].
 
 
Androgen/AR-Überexpression

Die Reaktivierung der AR-Achse beim CRPC unter der Behandlung mit antihormonellen Therapien der neuen Generation ist vielfach auf vermehrt exprimierte AR und/oder Enzyme der Androgenbiosynthese zurückzuführen. Unter der CYP17A1-Blockade mit Abirateron ermittelten Mostaghel et al. (2011) bei CRPC-Xenografts ein signifikantes Ansteigen der Expression des AR und von AR-Splicevarianten. Darüber hinaus wurden vermehrt Transkripte von CYP17A1 und weiteren Enzymen der Androgenbiosynthese nachgewiesen [1].

Das bei einem Großteil der Prostatakrebs-Patienten vorkommende TMPRSS2:ERG-Fusionsgen führt AR-induziert zur Überexpression des ERG-Transkriptionsfaktors. Obwohl die Prognose bei Vorliegen von TMPRSS2:ERG als ungünstig eingeschätzt wird, sprechen TMPRSS2:ERG-Fusion-positive CRPC-Patienten interessanterweise besser auf eine Therapie mit Abirateron an als TMPRSS2:ERG-Fusion-negative [2].
 
Abb. 2a: Kaplan Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens für AR- und/oder CYP17A1-Amplifikation sowie keine der beiden Genamplifikation.
Abb. 2b: Kaplan Meier-Kurven des Gesamtüberlebens für AR- und/oder CYP17A1-Amplifikation sowie keine der beiden Genamplifikation [4]
 
Die TMPRSS2:ERG-Fusion besteht im kastrationsresistenten Krankheitsstadium fort und befeuert das Tumorwachstum über onkogene ERG-Mechanismen. Die Daten von Powell et al. (2015) lassen erkennen, dass TMPRSS2:ERG-Fusion-positive Prostatakrebszellen Dihydrotestosteron mittels Aldo-Keto-Reduktase 1C3 (AKR1C3) aus 5α-Androstandion synthetisieren können. Hierüber wird über eine Feedforward-Schleife die AR-Aktivität stimuliert (Abb. 1). Dennoch schlussfolgern die Autoren, dass bei TMPRSS2:ERG-Fusion-positiven Prostatakrebs-Patienten wohl günstige Ansprechraten auf die neuen antiandrogenen Therapien zu erwarten seien [3].

Bei CRPC-Patienten bestimmten Salvi et al. (2015) vor Beginn einer Behandlung mit Abirateron die Anzahl an CYP17A1- und AR-Genkopien in der zellfreien DNA im Blutplasma. Sie analysierten aus der Kopienzahlvariation (CVN) jeweils den Zusammenhang zwischen Genamplifikation und progressionsfreiem wie auch Gesamtüberleben. Sowohl die Amplifikation des CYP17A1-Gens als auch die des AR-Gens hatte prognostische Auswirkungen auf die Überlebensparameter (Abb. 2a/b). Die progressionsfreie Überlebensdauer betrug bei einem Zuwachs des CYP17A1-Gens und des AR-Gens jeweils 2,8 Monate gegenüber 9,2 bzw. 9,5 Monaten bei Patienten ohne CVNs. Die entsprechende Gesamtüberlebensdauer betrug 4,3 bzw. 5,0 Monate gegenüber 19,0 bzw. 21,9 Monate. Von 53 aufeinander folgenden Patienten war in 15 Fällen die Zahl der Kopien des CYP17A1-Gens, in 16 Fällen die des AR-Gens und in 10 Fällen die beider Gene vermehrt. Damit hatte in dieser Serie eine Mehrheit der Patienten mit CRPC bereits primär in Flüssigbiopsien identifizierbare Merkmale, die sie für antihormonale Therapien – in vorliegenden Fall für Abirateron – als mit deutlich verkürzter Ansprechdauer qualifizieren [4].

Punktmutationen im AR-Gen

Punktmutationen im AR-Gen werden bei Prostatakrebs-Patienten im kastrationsresistenten Stadium deutlich häufiger entdeckt als im früheren Krankheitsverlauf. Es sind überwiegend somatische Mutationen, die in der Ligandenbindungsdomäne (LBD) auftreten [5]. Als Gain-of-Function-Mutationen ermöglichen sie die unspezifische Aktivierung des AR durch Glukokortikoide, Gestagene, schwache Androgene, Estrogene und sogar Antiandrogene. Damit können sie den Prostatakrebszellen dazu verhelfen, unter der Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid zu überleben.

Progesteron-aktivierte AR-Mutante T878A/T877A: Bei CRPC-Patienten wird bei der Behandlung mit dem CYP17A1-Inhibitor Abirateron die Synthese von Androgen-Präkursoren deutlich gesenkt. Andererseits begünstigt das die Bildung von Progesteron, das die gegen Abirateron resistente AR-Mutante T878A aktiviert. In diesem Zusammenhang untersuchten Chen et al. (2015), ob bei Behandlung mit dem CYP17A1-Inhibitor eine Selektionierung hinsichtlich Progesteron-aktivierter AR-Mutanten nachzuweisen ist. Sie fanden die T878A-Mutante in Metastasenbiopsien bei drei von 18 CRPC-Patienten mit progredienter Krankheit unter Abirateron- oder Ketokonazol-Behandlung [6].

AR-L702H: Eine weitere Punktmutation AR-L702H wurde bei Patienten nachgewiesen, die exogene Glukokortikoide erhielten. Sie wurde auch bei Patienten beschrieben die mit Abirateron zusammen mit Dexamethason oder Prednison behandelt wurden. Die AR-Mutante ließ sich mit Prednisolon inhibieren und wurde durch Enzalutamid nicht inhibiert [7].

AR-F876L/F877L: Diese weitere Missense-Mutation in der LBD des AR bewirkte bei In-vitro- und In-vivo-Modellen Resistenz gegenüber der Behandlung mit den Inhibitoren des AR-Signalwegs Enzalutamid und Apalutamid (ARN-509). Die Mutanten wurden auch in der Plasma-DNA bei CRPC-Patienten nachgewiesen, deren Krankheit unter der Behandlung mit ARN-509 progredient geworden war [8].

C-terminal trunkierte Mutante AR-Q784*

Aus Tumorbiopsien von CRPC-Patienten, die Resistenz gegenüber der Behandlung mit dem CYP17-Inhibitor Ketokonazol entwickelt hatten, wurde eine neue AR-Nonsense-Mutation (AR-Q784*) isoliert und in Kulturen mit humanen Prostatakrebs-Zelllinien charakterisiert [9]. Der Mutation fehlt die intakte LBD. Doch anders als verschiedene AR-Splicevarianten ist AR-Q784* nicht in der Lage, die transkriptionelle Funktion des Wildtyp-Androgenrezeptors (wt-AR) selbstständig zu übernehmen. Andererseits ist die Transaktivierungsleistung des wt-AR nach Heterodimerisierung mit AR-Q784* deutlich heraufreguliert. Ferner führte die Expression von AR-Q784* in einer wt-AR-positiven Prostatakrebs-Zelllinie zu erhöhter Chromatinbindung des endogenen AR. Zudem wurde unter den Bedingungen stark reduzierter Androgene vermehrt der Koaktivator p300 rekrutiert und das Zellwachstum damit gesteigert. Die LBD-trunkierte Mutante trat in der aktuellen CRPC-Studie relativ selten auf. Sie könnte sich nach Auffassung der Autoren bei Patienten mit letztendlich fehlgeschlagener Therapie mit Abirateron jedoch häufiger nachweisen lassen. Da der mutierte AR nur im Zusammenwirken mit dem wt-AR aktiv ist, sollte die Behandlung mit Enzalutamid nicht beeinträchtigt sein [9].

AR-Splicevarianten

Konstitutiv transkriptorisch aktive AR-Splicevarianten (AR-Vs), denen die C-terminale Ligandenbindungsdomäne (LBD) fehlt, spielen eine besondere Rolle bei der Entwicklung und Progression des CRPC. Unter den mehr als 20 bekannten AR-Vs tritt insbesondere AR-V7 häufig auf und hat sich als klinisch relevant erwiesen. Das Fehlen der LBD und damit des zentralen Angriffsziels der neuen antihormonellen Therapien ließ erwarten, dass AR-V7 mit Resistenz gegenüber Abirateron und/oder Enzalutamid im Zusammenhang steht. Das bestätigte sich bereits in einer ersten Pilotstudie von Antonarakis et al. (2014), in der je 31 CRPC-Patienten mit Abirateron oder Enzalutamid behandelt wurden. PSA-Ansprechen wurde in beiden Armen nur bei AR-V7-negativen Patienten registriert [10].

   Die Reaktivierung der AR-vermittelten Transkriptionsfunktion steht bei CRPC-Patienten, die mit antihormonellen Therapien der neuen Generation behandelt werden, im Zusammenhang mit verminderten Ansprechraten oder verkürzter Wirkdauer. Dabei kann die Entwicklung von Resistenzmechanismen gegenüber den neuen Substanzen auf der AR-Achse bereits im Verlauf der vorausgegangenen klassischen Androgendeprivationstherapie stattfinden.

[1] Mostaghel EA, Marck BT, Plymate S, et al. 2011. Resistance to CYP17A1 inhibition with abiraterone in castration resistant prostate cancer: Induction of steroidogenesis and androgen receptor splice variants. Clin Cancer Res 17:5913–5925.
[2] Attard G, Swennenhuis JF, Olmos D, et al. 2009. Characterization of ERG, AR and PTEN gene status in circulating tumor cells from patients with castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 69:2912-2918.
[3] Powell K, Semaan L, Conley-LaComb MK, et al. 2015. ERG/AKR1C3/AR constitutes a feed-forward loop for AR signaling in prostate cancer cells. Clin Cancer Res 21:2569-2579.
[4] Salvi S, Casadio V, Conteduca V, et al. 2015. Circulating cell-free AR and CYP17A1 copy number variations may associate with outcome of metastatic castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone. Br J Cancer 112:1717-1724.
[5] Gottlieb B, Beitel LK, Nadarajah A, et al. 2012. The androgen receptor gene mutations database: 2012 update. Hum Mutat 33:887-894.
[6] Chen EJ, Sowalsky AG, Gao S, et al. 2015. Abiraterone treatment in castration-resistant prostate cancer selects for progesterone responsive mutant androgen receptors. Clin Cancer Res 21:1273-1280.
[7] Carreira1 S, Romane A, Goodall J, et al. 2015. Plasma AR and abiraterone-resistant prostate cancer. Sci Transl Med 6(254):254ra125 [8] Joseph JD, Lu N, Qian J, et al. 2013. A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509. Cancer Discov 3:1020–1029.
[9] Han D, Gao S, Valencia K, et al. 2017. A novel nonsense mutation in androgen receptor confers resistance to CYP17 inhibitor treatment in prostate cancer. Oncotarget 8:6796-6808.
[10] Antonarakis AS, Lu C, Wang H, et al. 2014. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 371:1028-1038.


August  2017

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