Kastrationsresistenter Prostatakrebs (CRPC)
Resistenzspektrum gegenüber Antihormontherapien der neuen Generation


Resistenzentwicklungen gegenüber den Behandlungsstandards Abirateronacetat und Enzalutamid beim mCRPC stellen ein vorrangiges klinisches Problem dar. Denn obwohl bis zu 85% der Patienten auf die Erstlinienbehandlung mit einer der neuen antihormonellen Therapien ansprechen, wird die Wirksamkeitsdauer der Antihormontherapien zumeist innerhalb von ∼ 9–15 Monaten durch Resistenzentwicklungen begrenzt. Die beteiligten Resistenzmechanismen umfassen eine breite Palette molekularer und zytogenetischer Aberrationen. Sie lassen sich unterschiedlichen Strategien zur Überlebenssicherung und Proliferation der Prostatakrebszellen zuordnen.

Resistenzen gegenüber Enzalutamid und Abirateron, die bei Patienten mit CRPC auftreten, beruhen auf multiplen Mechanismen. Hierbei spielt die auf Keimbahnmutationen oder vererbten Mutationen beruhende intrinsische Resistenz eine eher untergeordnete Rolle. Wenn CRPC-Patienten auf die Erstlinienbehandlung mit einer der Antihormontherapien nicht ansprechen, kann das auch auf Veränderungen der Tumorbiologie während der Krankheitsentwicklung zurückzuführen sein (primäre Resistenz). Eine sekundäre/erworbene Resistenz tritt letztlich bei nahezu allen Patienten auf, die zunächst von der Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid profitiert haben.

Die Resistenzmechanismen gegenüber Abirateron und Enzalutamid lassen sich in drei biologische Kategorien einteilen [1–4]:
Anhaltende Androgen/AR-Signaltransduktion: Wiederaufnahme der Transkriptionsaktivität des Androgenrezeptors (AR) durch Gain-of-Function-Mutationen, Expression konstitutiv aktiver AR-Splicevarianten und Steigerung der adrenalen Synthese von Androgen-Präkursoren sowie deren intratumorale Umwandlung in Testosteron/Dihydrotestosteron.

Abb.: Resistenzmechanismen gegenüber den neuen gegen Androgen-/AR-gerichtete Therapien lassen sich je nach AR-Abhängigkeit in drei Kategorien einteilen. (1) Reaktivierung des AR-Achse, die zu fortdauernder AR-Signaltransduktion führt, (2) AR-Bypass-Signaltransduktion, bei der die Transkription Androgen-regulierter Gene durch alternative Steroidhormonrezeptoren aktiviert wird und (3) zahlreiche Androgen-/AR-unabhängige Reaktionswege.
AR = Androgenrezeptor, GR = Glukokortikoidrezeptor, PR = Progesteronrezeptor, Modifiziert nach [4].


„Bypass”-AR-Signalwege: Verlagerung der transkriptionellen Regulierung vom AR auf den Glukokortikoid-Rezeptor (GR) mit überlappendem Transkriptom. Nachgewiesen wurde auch, dass der Progesteronrezeptor (PR) an der Entwicklung von Kastrationsresistenz beteiligt ist. Inwieweit auch der PR in die Resistenzentwicklung gegenüber der AR-Inhibition involviert ist, wird aktuell untersucht.
Androgenrezeptor-unabhängige Mechanismen: Mutation oder Inaktivierung von Tumorsuppressor-Genen (p53, Retinomblastom [Rb], Phosphatase und Tensin Homolog [PTEN]) bzw. die Amplifikation von N-Myc (MYCN) oder der Aurorakinase A (AURKA) stehen mit neuroendokriner Differenzierung/kleinzelligem Prostatakarzinom im Zusammenhang. Weitere bei CRPC häufiger auftretende Aberrationen betreffen die PI3K/Akt/PTEN-, RAF- und WNT-Signalwege sowie biallelische Deletionen von DNA-Reparaturgenen (BRCA1/2, Ataxia teleangiectasia, Fanconi).

In präklinischen Modellsystemen zeigte sich, dass diese Mechanismen sich nicht gegenseitig ausschließen und sogar synergistisch zusammenwirken können. Es wird davon ausgegangen, dass das auch im klinischen Bereich der Fall ist.

   Mit dem zunehmend besseren Verständnis der dem CRPC zugrundeliegenden Tumorbiologie wurde auch eine Reihe der Resistenzmechanismen gegenüber den Antihormontherapien der neuen Generation aufgeklärt. Eine zentrale Rolle spielt das Wiederaufleben der AR-Signaltransduktion bzw. deren Übernahme durch eine „Bypass”-Signaltransduktion. Daneben kann eine Reihe AR-unabhängiger Mechanismen vorliegen.

[1] Antonarakis ES, 2016. Current understanding of resistance to abiraterone and enzalutamide in advanced prostate cancer. Clin Adv Hematol Oncol 14:316-319.
[2] Boudadi K, Antonarakis ES, 2016. Resistance to novel antiandrogen therapies in metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Med Insights Oncol 2016:10(s1) 1-9 doi: 10.4137/CMO.s34534.
[3] Watson PA, Arora VK, Sawyers CL, 2015. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nat Rev Cancer 15:701-711.
[4] Silberstein JL, Taylor MN, Antonarakis ES, 2016. Novel insights into molecular indicators of response and resistance to modern androgen-axis therapies in prostate cancer. Curr Urol Rep 17:29. doi:10.1007/s11934-016-0584-4

August  2017

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