Ossär metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)
Radium-223: Überlebensvorteil und Erhalt der Lebensqualität durch gezielte Behandlung von Knochenmetastasen


In der Behandlung des mCRPC sind in den letzten Jahren große Fortschritte erreicht worden. Neben der Hormon- und der Chemotherapie steht Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen mit Radium-223-dichlorid (Xofigo®) eine hocheffektive und zugleich gut verträgliche Therapieoption zur Verfügung [1]. Aufgrund seiner Kalzium-ähnlichen Eigenschaften wird Radium-223 selektiv im Bereich erhöhten Knochenstoffwechsels in und um Knochenmetastasen eingebaut, wo die emittierten alpha-Teilchen zu Doppelstrangbrüchen in der Tumor-DNA führen [2]. Die Folge ist eine hoch lokalisierte zytotoxische Wirkung [2]. Wegen der kurzen Reichweite der alpha-Strahlung bleibe das Knochenmark weitgehend verschont, berichtete Prof. Dr. Fred Saad (Montreal/Kanada) auf einem Symposium im Rahmen des Europäischen Urologen-Kongresses in Madrid. Knochenmetastasen und die damit assoziierten skelettbezogenen Ereignisse (SREs) wie Frakturen und Rückenmarkskompressionen haben einen entscheidenden Einfluss auf die Morbidität und auch auf die Mortalität beim mCRPC [3]. Xofigo® sei das erste und bisher einzige Radionuklid, das bei Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte Viszeralmetastasen das Gesamtüberleben verlängern und die Entwicklung von SREs verzögern könne, so Saad.

Längeres Überleben bei Erhalt der Lebensqualität

In der Phase-III-Studie ALSYMPCA erzielte Xofigo® ein Überlebensvorteil von 3,6 Monaten gegenüber Placebo - jeweils plus bestmöglichem Therapiestandard (14,9 vs. 11,3 Monate; Hazard Ratio [HR]=0,70; p<0,001), was einer Reduktion des Mortalitätsrisikos um 30% entspricht. Der Überlebensvorteil zeigte sich in nahezu allen Subgruppen und war unabhängig von einer Vortherapie mit Docetaxel und einer begleitenden Therapie mit Bisphosphonaten [4]. Die ersten skelettbezogenen Ereignisse traten unter der Behandlung mit Xofigo® 5,8 Monate später auf als in der Placebogruppe (15,6 vs. 9,8 Monate; HR=0,66; p<0,001). Knochenschmerzen waren seltener als unter Placebo (50 vs. 62%), was mit einem geringen Opioidverbrauch verbunden war. Auch in Bezug auf die Gesamt-ALP-Progression, dem Gesamt-ALP-Ansprechen und der Gesamt-ALP-Normalisierung schnitt Xofigo® besser ab. "Die Normalisierung der ALP-Werte ist ein stärkerer Prädiktor für ein positives Outcome als der PSA-Wert", so Saad. Unerwünschte Ereignisse waren nicht häufiger als unter Placebo [4]. Dementsprechend besserte sich auch die anhand des FACT-P-(Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate)-Scores ermittelte Prostatakarzinom-spezifische Lebensqualität signifikant (p=0,006) [5].

Das gute Nutzen-/Sicherheitsprofil und der günstige Einfluss auf die Lebensqualität habe dazu geführt, dass alle relevanten internationalen Fachgesellschaften Xofigo® mit höchstem Empfehlungsgrad für die Therapie des ossär metastasierten mCRPC empfehlen, so Saad. Radium-223 stelle - bedingt durch seine fokussierte Wirkung auf Knochenmetastasen und der guten Verträglichkeit - einen neuen Therapiestandard dar, der ein erhebliches Potenzial für eine patientenindividuelle Optimierung in der gleichzeitigen Gabe und der Sequenztherapie biete.

Breite Einsatzmöglichkeiten

Wie Prof. Dr. Gero Kramer (Wien) an dem Fallbeispiel eines 64-jährigen mCRPC-Patienten mit multiplen Knochenmetastasen und ohne viszerale Metastasen erläuterte, ist Xofigo® auch für jüngere Patienten, die sich noch keiner Chemotherapie unterziehen möchten, eine sinnvolle Therapieoption. Die Behandlung habe der Patient gut vertragen, Knochenschmerzen gingen zurück, die ALP-Werte blieben während der Behandlung stabil. Nach dem zweiten Radium-223-Zyklus kam es zu einem vorübergehenden Anstieg der PSA-Werte, die im weiteren Therapieverlauf wieder abfielen. Kramer wies explizit darauf hin, dass sich das PSA nicht als Marker für das Ansprechen auf Xofigo® eignet. Daher sollte auch die Entscheidung für oder gegen die Fortsetzung der Radionuklidtherapie nicht von den PSA-Werten abhängig gemacht werden.

Auch ältere mCRPC-Patienten mit einer raschen PSA-Progression nach Hormon- oder Chemotherapie und multiplen Knochenmetastasen können von Radium-223 profitieren. "In dieser Situation geht es nicht nur um Überlebensverlängerung, sondern um die Verbesserung des Überlebens ohne Symptome und ohne beeinträchtige Nebenwirkungen", berichtete Prof. Dr. Bertrand Tombal (Brüssel). Knochenmetastasen seien eine wichtige und häufige Ursache für Schmerzen und SREs. Im Vergleich zu antiresorptiven Osteotherapeutika habe Radium-223-dichlorid den Vorteil, sowohl symptomatische SREs zu verzögern als auch das Überleben zu verlängern, unterstrich der Experte. Der Patient wird durch die ambulant durchgeführte Radionuklidtherapie und das günstige Sicherheitsprofil kaum belastet.

Multimodales Therapiemonitoring

Das Therapiemanagement erfordere eine interdisziplinäre Zusammenarbeit, so Tombal. Die Diagnose und die Indikation zur Behandlung stellt der Urologe bzw. Onkologe in Abstimmung mit einem Nuklearmediziner. Wichtig ist ein multimodales Therapiemonitoring. "Es gibt keinen einzelnen Marker für die Bewertung der Wirksamkeit von Radium-223-dichlorid", so Tombal. Da der PSA-Wert alleine nicht geeignet ist, empfiehlt der Experte, die Veränderungen des ALP-Gesamtwerts, der Schmerzen, des allgemeinen Gesundheitsstatus sowie das radiographische Ansprechen heranzuziehen. Bei alleinigem PSA-Anstieg ohne Anzeichen der klinisch-symptomatischen oder radiologisch dokumentierten Krankheitsprogression sollte die Therapie fortgeführt werden.

Weitere Suche nach der effektiven Kombinationen bzw. Sequenzen?

Vor dem Hintergrund des günstigen Sicherheitsprofils und seiner zielgerichteten Wirkung auf Knochenmetastasen ergeben sich aus klinischer Perspektive zahlreiche Situationen für den Einsatz von Radium-223-dichlorid - einschließlich der gleichzeitigen Gabe oder Sequenztherapie mit neueren antihormonellen Wirkstoffen wie dem CYP17-Inhibitor Abirateron und dem Antiandrogen Enzalutamid, erläuterte Prof. Dr. Jürgen E. Gschwend (München). Erste Erfahrungen bestätigen die Sicherheit und gute Verträglichkeit der gleichzeitigen Gabe [6], müssen nun aber durch die Ergebnisse bereits laufender klinischer Kombinationsstudien untermauert werden.

* ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer patients

Literatur
[1] Fachinformation Xofigo®, Stand: Januar 2015
[2] Bruland OS, et al. 2006. Clinc Ancer Res 12: 6250s-6257s
[3] Nørgaard M, et al. 2010. J Urol 184:162-167
[4] Parker C, et al. 2013. N Engl J Med. 369: 213-223
[5] Parker C, et al. 2012. Ann Oncol 2012 (Suppl) Abstract 898PD
[6] Sartor et, al. 2015. J Clin Oncol 33 (Suppl 7) Abstract 253


Quelle: Bayer Healthcare GmbH



März 2015

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