Kastrationsresistenstes Prostatakarzinom:
Radium-223 bei Knochenmetastasen: Stellenwert im klinischen Alltag bestätigt


Skelettmetastasen gehören zu den häufigsten und folgenreichsten Komplikationen eines metastasierten Prostatakarzinoms. Etwa 80 bis 90 % der Patienten haben radiologisch nachweisbare Knochenmetastasen, insbesondere im Bereich der Wirbelkörper und Beckenknochen, die für starke Schmerzen und eine erhöhte Mortalität verantwortlich sind [1, 2]. Mit der Progression der Erkrankung werden die Knochenmetastasen symptomatisch; die Patienten entwickeln Knochenschmerzen und skelettbezogene Ereignisse wie Frakturen und Rückenmarkskompressionen oder benötigen chirurgische Interventionen. Antiandrogene Therapiestrategien und Opioidanalgetika stoßen beim Auftreten von symptomatischen Skelettmetastasen an ihre Grenzen, berichtete Professor Dr. med. Kurt Miller, Direktor der Klinik für Urologie an der Charité - Universitätsmedizin Berlin bei einem Klinikworkshop. Mit der Zulassung von Radium-223-dichlorid (Xofigo®, Radium-223) zur Behandlung von Erwachsenen mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen habe sich das medikamentöse Spektrum um eine effektive Substanz mit berechenbarem Nebenwirkungsprofil erweitert. "Mit Radium-223 lassen sich die Knochenschmerzen über einen kausalen Wirkmechanismus reduzieren", so Miller. "Zusätzlich zur Reduktion der vom Tumor ausgehenden Symptome haben die Patienten auch einen klinisch signifikanten Überlebensvorteil."

Verlängertes Gesamtüberleben in allen Subgruppen

Millers bisherige Erfahrungen mit Radium-223 seit der Zulassung vor rund einem Jahr bestätigen die gute Wirksamkeit, die sich bereits in der zulassungsrelevanten ALSYMPCA-Studie zeigte. An der Studie nahmen 921 Patienten mit mindestens zwei symptomatischen Knochenmetastasen und ohne viszerale Metastasen teil [3]. Die Gabe von Radium-223 (50 kBq/kg Körpergewicht i.v., sechs Zyklen) war mit einem medianen Gesamtüberlebensvorteil von 3,6 Monaten signifikant gegenüber Placebo assoziiert (14,9 vs.11,3 Monate), was einer Reduktion des Mortalitätsrisikos um 30% entspricht (HR=0,70; p<0,00007) [3]. In der Subgruppenanalyse zeigte sich ein Überlebensvorteil unabhängig von einer Vortherapie mit Docetaxel sowie von einer begleitenden Therapie mit Bisphosphonaten. Der Alpha-Strahler ist das erste und einzige Radionuklid, das bei Patienten mit dieser Indikation einen signifikanten Überlebensvorteil bewirkt. Skelettbezogene Komplikationen traten unter der Therapie mit Radium-223 deutlich später auf als in der Placebogruppe (15,6 vs. 9,8 Monate, HR=0,658; p=0,00037) [3]. In Bezug auf die Verträglichkeit schneide Radium-223 im klinischen Alltag ähnlich gut ab wie in der ALSYMPCA-Studie, hob der Urologe hervor. Blutbildveränderungen träten im Vergleich zu anderen systemischen Therapien wie z.B. Chemotherapie deutlich seltener auf. Angesichts des günstigen Nebenwirkungsprofils und der Schmerzreduktion favorisiert Miller den frühen Einsatz des Radiopharmazeutikums.

Enge Zusammenarbeit von Urologen und Nuklearmedizinern

Aufgrund seiner Ähnlichkeit mit Calzium wird Radium-223 in das mineralische Hydroxylapatitgitter des Knochens eingebaut - vorwiegend in Regionen mit hohem Knochenstoffwechsel und damit insbesondere in Knochenmetastasen und deren Randzonen [4, 5]. Radium-223 emittiert hauptsächlich Alpha-Partikel und kann benachbarte Tumorzellen abtöten [4]. Der hohe lineare Energietransfer des Alpha-Strahlers (80 keV/Mikrometer) führt im angrenzenden Tumorgewebe zu einer Schädigung der Zellen durch Doppelstrangbrüche in der DNA. "Die kurze Reichweite der Alpha-Teilchen und der hohe lineare Energietransfer ermöglichen eine lokalisierte Metastasenzerstörung bei minimaler Beeinträchtigung des umliegenden Gewebes", berichtete Prof. Dr. med. Winfried Brenner, Direktor der Klinik für Nuklearmedizin an der Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Zum Nachweis bzw. Ausschluss von Knochenmetastasen wie auch zur Verlaufskontrolle während und nach der Therapie mit Radium-223 hat die Skelettszintigraphie einen hohen Stellenwert. Mit dem bildgebenden nuklearmedizinischen Verfahren lassen sich Bereiche mit einer tumorinduzierten Zunahme der Knochenstoffwechsel-Aktivität mit hoher Sensitivität detektieren, erläuterte Brenner. Die Behandlung mit dem Radiopharmazeutikum erfordere eine gute interdisziplinäre Kooperation: Die Diagnose und die Indikation zur Behandlung stellt der Urologe oder Onkologe. Wenn er eine Behandlung mit Radium-223 in Erwägung zieht, überweist er den Patienten an den Nuklearmediziner. Dieser überprüft die Indikation, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme bildgebender Verfahren, wie z.B. ein Skelettszintigramm oder in bestimmten Fällen auch eine Positronenemissionstomografie (PET/CT). Auch die Verabreichung von Radium-223 (sechs Zyklen) erfolgt durch den Nuklearmediziner. Alle Zwischenkontrollen sowie die Kontrolle des Behandlungserfolgs verbleiben bei dem zuweisenden behandelnden Arzt in enger Zusammenarbeit mit dem Nuklearmediziner.

Brenner hat seit Januar 2014 31 Patienten mit Radium-223 behandelt; 23 von ihnen haben bereits alle sechs Zyklen erhalten. Die Anwendung der Substanz sei unkompliziert. Als häufigste Nebenwirkungen berichteten die Patienten über Müdigkeit, Übelkeit und Diarrhoe, die sich aber allesamt gut handhaben ließen. "Blutbildveränderungen waren überraschend selten", so Brenner.

Aktuelle S3-Leitlinie spricht sich klar für Radium-223 aus

Aufgrund der überzeugenden Ergebnisse der ALSYMPCA-Studie empfiehlt die aktualisierte S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom Radium-223-dichlorid als Therapieoption für Erwachsene mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen bei ansonsten gutem Allgemeinzustand - sowohl zur Erstlinie als auch zur Zweitlinientherapie nach Chemotherapie mit Docetaxel (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 1+) [6].

Quellen:
[1] Goh P et al. Curr Oncol 2007; 14:9-12
[2] El-Amm J et al. Prostate Cancer. 2013; 2013: 210686. Epub 2013 Aug 28
[3] Parker C et al. N Engl J Med 2013; 369: 213-223
[4] Bruland OS et al. Clin Cancer Res 2006; 12: 6250-6257
[5] Henriksen G et al. Cancer Res 2002; 62: 3120-3125
[6] Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Langversion 3.0, 2014 AWMF Registernummer: 034/022 OL.

Klinikworkshop „Therapiereport: Prostatakarzinom mit Knochenmetasten“ am 4. Dezember 2014 in Berlin. Veranstalter: Bayer Healthcare GmbH.



Dezember 2014

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