XGEVA® (Denosumab) erhält Marktzulassung in der Europäischen Union

Die Europäische Kommission hat die Marktzulassung für XGEVA® (Denosumab) zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (SREs) (pathologischen Frakturen, Knochenbestrahlung, Rückenmarkkompression oder Operationen am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren erteilt. Die Zulassung gilt für alle 27 europäischen Mitgliedsstaaten. Die Kommission gewährt für das Produkt ein zusätzliches Jahr der Daten- und Marktexklusivität in der EU, da für dieses Anwendungsgebiet im Vergleich zu bestehenden Therapiemöglichkeiten ein deutlicher klinischer Nutzen besteht.

Knochenmetastasen, die Streuung von Krebszellen in die Knochen, sind eine häufige und ernsthafte Komplikation bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung und stellen eine hohe Belastung für das Gesundheitssystem dar. Vorrangiges Ziel in der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen ist die Prävention von schwerwiegenden und mitunter kostspieligen SREs.

"Skelettbezogene Komplikationen im Zusammenhang mit Knochenmetastasen sind für Krebspatienten mit Schmerzen verbunden und wirklich niederschmetternd. Die Zulassung von XGEVA ist ein echter Fortschritt", erklärte Dr. med. Ingo Diel, stellvertretender Leiter des Instituts für gynäkologische Onkologie, Centrum für ganzheitliche Gynäkologie (CGG) in Mannheim. "In klinischen Studien konnte für XGEVA ein anhaltender Schutz vor SREs nachgewiesen werden, zusätzlich war auch die Schmerzprogression verzögert. Beide Faktoren stellen eine entscheidende Verbesserung in der Lebensqualität von Patienten mit einer fortgeschrittenen Krebserkrankung dar."

Die Marktzulassung für XGEVA beruht auf drei Head-to-Head-Studien der Phase III, in denen die Wirksamkeit von XGEVA gegenüber Zoledronsäure hinsichtlich der Verzögerung von SRE untersucht wurde. Das klinische SRE-Programm für XGEVA umfasste über 50 Tumorarten bei mehr als 5.700 Patienten. In den Studien zu SREs zeigte sich unter XGEVA klinisch eine deutliche Verbesserung hinsichtlich der Prävention von SREs verglichen mit Zoledronsäure. XGEVA wurde im Rahmen dieser Studien alle vier Wochen als subkutane Injektion in einer Dosis von 120 mg verabreicht; Zoledronsäure dagegen wurde alle vier Wochen als 15-minütige Infusion i.v. gegeben, wobei Dosisanpassungen im Hinblick auf die Nierenfunktion entsprechend der Fachinformation von Zoledronsäure vorgenommen wurden.

Bei Patienten mit Brust- oder Prostatakarzinom und Knochenmetastasen erwies sich XGEVA bei der Senkung des SRE-Risikos gegenüber Zoledronsäure als signifikant überlegen. Bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund anderer solider Tumoren oder Multiplem Myelom war XGEVA gegenüber Zoledronsäure bei der Reduktion des SRE-Risikos nicht unterlegen. In einer integrierten Auswertung aller drei Studien zeigte sich XGEVA gegenüber Zoledronsäure bei der Zeitverzögerung bis zum ersten während der Studien aufgetretenen SRE um 17 % bzw. 8,2 Monate überlegen (die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten des ersten skelettbezogenen Ereignisses betrug 27,6 Monate unter XGEVA und 19,4 Monate unter Zoledronsäure, p < 0,0001). In dieser Auswertung erwies sich XGEVA gegenüber Zoledronsäure auch im Hinblick auf die Verzögerung des ersten und folgenden während der Studie aufgetretenen SRE um 18 % überlegen (p < 0,0001).

Bei Patienten, die bei Behandlungsbeginn keine oder leichte Schmerzen aufwiesen, verzögerte XGEVA gegenüber Zoledronsäure die Zeit bis zum Auftreten moderater oder starker Schmerzen um 55 Tage (198 gegenüber 143 Tage) (p=0,0002). Die Zeitdauer bis zur Schmerzlinderung war für XGEVA und Zoledronsäure in jeder Studie sowie in der integrierten Analyse vergleichbar.

Die Gesamtanzahl unerwünschter Ereignisse sowie schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war im Allgemeinen in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Kieferosteonekrose (ONJ) wurde bei ca. 1-2 % der Patienten verzeichnet, ein statistisch signifikanter Unterschied in der Häufigkeit zwischen den beiden Behandlungsarmen bestand nicht. Hypokalzämie wurde im XGEVA-Arm häufiger beobachtet. Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben waren in den Behandlungsgruppen in allen drei Studien vergleichbar.

"Mit der Zulassung von XGEVA haben die Wissenschaftler von Amgen den Höhepunkt jahrelanger Forschungsarbeit und Innovation erreicht. Am Anfang standen die Entdeckung des RANK-Ligand-Signalwegs und das Verständnis für die Rolle, die dieser in der Knochenbiologie spielt. Daraus entwickelte sich das klinische Studienprogramm zu Denosumab in der Onkologie," so Willard H. Dere, M.D., Senior Vice President und International Chief Medical Officer bei Amgen. "XGEVA verspricht eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität von Krebspatienten, die im täglichen Leben unter den Folgen von Knochenmetastasen leiden."

XGEVA (Denosumab) ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der an den RANK-Liganden bindet - ein für die Bildung, Funktion und das Überleben von Osteoklasten wichtiges Protein. XGEVA verhindert, dass der RANK-Ligand den Rezeptor RANK auf der Oberfläche der Osteoklasten aktiviert und verringert dadurch den Knochenabbau.

XGEVA wird alle vier Wochen in einer Dosierung von 120 mg als subkutane Injektion verabreicht. Es ist keine Dosisanpassung für Patienten mit renaler Funktionsstörung erforderlich.

Wichtige Information zur Sicherheit von XGEVA

XGEVA kann zu schwerer Hypokalzämie führen. Eine bereits zuvor bestehende Hypokalzämie ist vor der Therapie mit XGEVA zu korrigieren. Bei Patienten mit erhöhtem Hypokalzämie-Risiko sind die Kalziumspiegel zu kontrollieren. Kalzium und Vitamin D ist bei allen Patienten zu verabreichen (außer bei bestehender Hyperkalzämie). Die Patienten sollten angewiesen werden, sich im Hinblick auf Symptome einer Hypokalzämie mit einem Arzt in Verbindung zu setzen.

Bei Patienten, die XGEVA erhalten, kann eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ) auftreten. Patienten mit Verdacht auf ONJ oder die während der Therapie mit XGEVA eine solche entwickeln, sollten von einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen untersucht und versorgt werden. Bei diesen Patienten könnte ein größerer zahnchirurgischer Eingriff zur Behandlung der ONJ den Zustand verschlimmern.

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die XGEVA erhielten, waren Diarrhö, Dyspnoe Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Zahnextraktion, Kieferosteonekrose, Hyperhidrose, bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes (Zellulitis), Arzneimittelüberempfindlichkeit. Die vollständige Fachinformation für USA finden Sie unter www.amgen.com

Knochenmetastasen und SREs Prävalenz und Auswirkungen

Knochenmetastasen sind am häufigsten mit Karzinomen der Prostata, Lunge und Brust assoziiert. Die Inzidenz bei Patienten mit metastasierter Erkrankung beträgt bis zu 90% [1, 2, 3, 4].

Etwa 50-70 % der Krebspatienten mit Knochenmetastasen erleiden SREs, die zu einer Instabilität der Knochen führen [5, 6, 7]. Zu den so genannten skelettbezogenen Ereignissen zählen Frakturen, Rückenmarkskompression und schwere Knochenschmerzen, die chirurgische Eingriffe oder Bestrahlung erforderlich machen können [8]. Solche Ereignisse können das Leben eines Patienten tiefgreifend beeinträchtigen und Schmerzen und Behinderungen zur Folge haben [9, 10, 11].

Quellen:
[1] Tannock IF, Wit R, Berry WR, et al. 2004. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. NEJM 351:1502-1512.
[2] Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. 2004. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. NEJM 351:1513-1520.
[3] Prostate cancer clinical trial end points: ''RECIST''ing a step backwards. American Association for Cancer Research website. clincancerres.aacrjournals.org. Zugang 16. Februar 2011.
[4] Coleman RE. 1997. Skeletal complications of malignancy. Cancer 80(suppl):1588-1594.
[5] Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN. 2000. Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases. Cancer 88:1082-1090.
[6] Saad F, Lipton A, Cook R, et al. 2007. Pathologic fractures correlated with reduced survival in patients with malignant bone disease. Cancer 110:1860-1867.
[7] Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, et al. 2004. Nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors. Cancer 100:2613-2621.
[8] Costa L, Badia X, Chow E, Lipton A, Wardley A. 2008. Impact of skeletal complications on patients' quality of life, mobility, and functional independence. Support Care Cancer 16:879-889.
[9] Norgaard M, Jensen AO, Jacobsen JB, et al. 2010. Skeletal related events, bone metastasis and survival of prostate cancer: a population based cohort study in Denmark (1999 to 2007). J Urol 184:162-167.
[10] Johnell O, Kanis JA. 2006. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 17:1726-1733.
[11] Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. 2002. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Zoledronic Acid in Patients With Hormone-Refractory MetastaticProstate Carcinoma. Journal Ntl Cancer Inst 19:1458-1468.


Amgen GmbH

Juli 2011

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