US-Zulassung für Bayer-Krebsmedikament Stivarga® (Regorafenib) zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs

Phase-III-Ergebnisse: Längere Überlebenszeit mit Stivarga für Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, deren Erkrankung trotz vorheriger Behandlungen weiter fortgeschritten war

Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat das Krebsmedikament Stivarga® (Wirkstoff: Regorafenib) von Bayer zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom zugelassen, die bereits mit den derzeit verfügbaren Therapien (einer Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan basierten Chemotherapie, einer Anti-VEGF-Therapie und - bei KRAS-Wildtyp - einer Anti-EGFR-Therapie) behandelt wurden. Die Zulassung für Stivarga basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie CORRECT. Darin zeigte Stivarga im Vergleich zu Placebo eine Verlängerung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (metastatic colorectal cancer - mCRC), deren Krankheit trotz Therapie mit zugelassenen Standardmedikamenten weiter fortgeschritten war. Stivarga ist ein oral wirksamer Multi-Kinase-Inhibitor. Die Substanz hemmt die Wirkung verschiedener Enzyme (Kinasen) innerhalb der Signalwege der Zelle, die bei Wachstum und Progression von Tumoren eine Rolle spielen.

"Die Zulassung von Stivarga in den USA zur Behandlung von metastasiertem CRC ist ein wichtiger Meilenstein für Bayer, denn es ist die erste Zulassung für dieses innovative Krebsmedikament auf einem Gebiet mit hohem medizinischen Bedarf", sagte Dr. Jörg Reinhardt, Chief Executive Officer bei Bayer HealthCare. "Bayer investiert viel in die Entwicklung innovativer Krebsmedikamente, die für Patienten und Ärzte einen wichtigen Fortschritt bedeuten können. Mit Stivarga erweitern wir unser Produkt-Portfolio in der Onkologie, was zu unseren langfristigen Wachstumsperspektiven beiträgt."

"Die Zulassung für Regorafenib bietet neue therapeutische Optionen für Patienten mit metastasiertem CRC, die bereits alle verfügbaren Möglichkeiten ausgeschöpft haben - eine besonders schwierige Situation für Patienten und Ärzte gleichermaßen", sagte Dr. Heinz-Josef Lenz, FACP, assoziierter Direktor für klinische Forschung und Co-Direktor des Programms für gastrointestinale Tumore am Comprehensive Cancer Center Norris der Universität von Südkalifornien (USC) in Los Angeles, sowie einer der Prüfärzte in der CORRECT-Studie.

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie CORRECT (Colorectal cancer treated with regorafenib or placebo after failure of standard therapy) wurde Regorafenib in Kombination mit der bestmöglichen unterstützenden Therapie (best supportive care - BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC bei Patienten mit metastasiertem CRC untersucht, deren Krankheit auch nach Behandlung mit den zugelassenen Standardmedikamenten weiter fortgeschritten war. Die Ergebnisse zeigen, dass Regorafenib in Kombination mit BSC sowohl die Gesamtüberlebenszeit (overall survival - OS) als auch die progressionsfreie Überlebenszeit (progression-free survival - PFS) der Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verlängern konnte (OS: HR=0,77, 2-seitiger P-Wert=0,0102; PFS: HR=0,49, 2-seitiger P-Wert <0,0001).

Die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei mit Regorafenib behandelten Patienten betrug 6,4 Monate, verglichen mit 5,0 Monaten in der Placebogruppe. Die mittlere progressionsfreie Überlebenszeit war 2,0 Monate in der Regorafenib- und 1,7 Monate in der Kontrollgruppe. Die Daten zeigen auch einen Überlebensvorteil (survival benefit), bezogen auf OS und PFS in der Regorafenib-Gruppe, in fast allen untersuchten Subgruppen. Einen Unterschied zwischen den Gruppen bei der objektiven Ansprechrate gab es nicht. Fünf Patienten, die mit Regorafenib behandelt wurden, sprachen teilweise auf die Behandlung an (1%), in der Placebo-Gruppe war dies bei einem Patient der Fall (0,4%). Bei 729 Patienten in der Studie (96%) wurde der KRAS-Status ermittelt; 430 Patienten (59%) wiesen die KRAS-Mutation auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (=30%) waren Schwäche, Erschöpfung, verminderter Appetit und geringere Nahrungsaufnahme, Hand-Fuß-Syndrom/ palmar-plantare Erythrodysästhesie, Durchfall, Entzündung der Schleimhäute, Infektionen, Bluthochdruck sowie Beeinträchtigungen der Stimme. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren Lebertoxizität, Blutungen, sowie gastrointestinale Perforationen.
Erste Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Studie wurden auf dem ASCO-GI-Kongress (American Society of Clinical Oncology) im Januar 2012 vorgestellt, zusätzliche Daten dann auf dem ASCO-Jahreskongress im Juni.

Stivarga erhielt im Laufe der der Entwicklung von der FDA zunächst den "Fast Track"-Status, welcher die Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung schwerer Erkrankungen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf erleichtern und die Begutachtung durch die FDA vereinfachen soll. Außerdem gewährte die FDA nach Einreichung der Zulassung den Status einer vorrangigen Prüfung ("Priority Review"). Dieser wird gegeben bei Medikamenten, die eine deutliche Verbesserung gegenüber vorhandenen Therapien ermöglichen oder wenn bisher noch keine adäquate Behandlung verfügbar ist.

Über das kolorektale Karzinom (CRC)

Der Begriff Darmkrebs umfasst alle bösartigen Tumore des Darms. Am häufigsten bilden sich bösartige Tumorzellen (Krebszellen) in den Geweben des Dickdarms (Kolon) oder des Enddarms (Rektum), so dass man auch vom kolorektalen Karzinom (CRC) spricht. CRC ist weltweit die vierthäufigste Krebsart; pro Jahr erkranken daran mehr als eine Million Menschen. Die Sterblichkeit (Mortalität) für diese Krankheit liegt etwa bei der Hälfte der Erkrankten. Durchschnittlich leben fünf Jahre nach der Diagnose noch 55% der Patienten, aber die Rate hängt sehr stark vom Stadium des Tumors bei der Entdeckung ab - von 74% der Patienten mit Stadium I bis zu lediglich 6% der Patienten mit Stadium IV.

Bei Patienten mit mCRC ist der sogenannte KRAS-Status ein wichtiger Biomarker. Er gibt auch Auskunft über die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf die Behandlung. Bei etwa 40% aller Fälle von CRC finden sich Mutationen des KRAS-Gens. Einige der derzeit verfügbaren Medikamente bei CRC konnten nur bei Patienten ohne KRAS-Mutation eine Wirksamkeit belegen.

Über die CORRECT-Studie

Die CORRECT-Studie war eine internationale, randomisierte, doppelblind durchgeführte, placebokontrollierte, multizentrische Studie. 760 Patienten mit metastasiertem CRC, deren Tumor unter der aktuellen Standardtherapie weiter fortgeschritten war, nahmen an der Studie teil. Nach dem Zufallsprinzip (randomisiert) erhielten die Patienten entweder Regorafenib in Kombination mit der bestmöglichen unterstützenden Therapie (BSC) oder Placebo plus BSC. Drei Wochen lang, gefolgt von jeweils einer Woche Pause, erhielten die Patienten einmal täglich entweder 160 mg Regorafenib oder Placebo plus BSC.

Über Stivarga® (Wirkstoff: Regorafenib)

Stivarga® (Wirkstoff: Regorafenib) ist ein oral wirksamer Multi-Kinase-Inhibitor, der in präklinischen Studien zeigen konnte, bestimmte Signalwege des Tumorwachstums zu hemmen - darunter Rezeptoren für VEGF, die eine wichtige Rolle bei der Angiogenese (Blutversorgung) des Tumors spielen. Regorafenib blockiert außerdem verschiedene onkogene Kinasen und Kinasen der Mikroumgebung der Tumorzelle, darunter VEGFR 1-3, KIT, RET, PDGFR und FGFR, und verhindert dadurch das Wachstum von bestimmten Tumorzellen. Derzeit wird die Wirksamkeit von Regorafenib bei Patienten mit unterschiedlichen Tumorerkrankungen in klinischen Studien geprüft.

Regorafenib wurde in der EU im Mai 2012 zur Zulassung bei mCRC eingereicht. Der japanische Zulassungsantrag von Regorafenib bei fortgeschrittenem CRC, der im Juli 2012 eingereicht wurde, wird von der dortigen Behörde mit Priorität geprüft.

Regorafenib ist auch in der Entwicklung zur Behandlung bei Patienten mit metastasiertem und/oder inoperablem gastrointestinalen Stroma-Tumor (GIST), deren Erkrankung trotz vorheriger Behandlung mit Imatinib und Sunitinib fortgeschritten ist. Positive Ergebnisse aus einer Phase-III-Studie wurden beim ASCO-Jahreskongress 2012 vorgestellt. Sie zeigen eine signifikante Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit mit Regorafenib. In dieser Indikation hat die FDA dem Produkt den sogenannten "Orphan Drug" Status sowie den "Fast-Track" Status erteilt. Bayer hat kürzlich die US-Zulassung für Regorafenib in GIST beantragt.

Mit Onyx Pharmaceuticals hat Bayer 2011 eine Vereinbarung getroffen, nach der Onyx Lizenzgebühren auf zukünftige weltweite Umsätze mit Regorafenib im Bereich der Krebsbehandlung erhalten würde.

Bayer AG.



September 2012

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