Apalutamid plus ADT für die mHSPC-Therapie zugelassen

Gut wirksame und gut verträgliche Alternative für ein breites Spektrum von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC)


Beim Prostatakarzinom habe es im Erkrankungsstadium mHSPC laut Professor Dr. Christian Gratzke, Ärztlicher Direktor der Klinik für Urologie an der Uniklinik Freiburg, bislang noch einen medizinischen Bedarf für Behandlungsalternativen gegeben. Diese therapeutische Lücke lasse sich mit Apalutamid (Erleada®) schließen, erklärte der Experte. Der moderne Androgenrezeptorinhibitor von Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson hat die entsprechende Indikationserweiterung Ende Januar erhalten und kann – unter Berücksichtigung von Kontraindikationen und Warnhinweisen – seither in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) bei allen mHSPC-Patienten zum Einsatz kommen [1,2].

Medizinischer Bedarf beim mHSPC

Das mHSPC liegt vor, wenn Männer mit einem Prostatakarzinom mindestens eine Fernmetastase in der Bildgebung haben und ihre Erkrankung auf die ADT noch anspricht [3]. Dies kann gemäß Gratzke zutreffen bei Patienten, deren Tumor im metastasierten Stadium neu diagnostiziert wird, ober bei Patienten, deren Tumor in einem früheren Stadium erkannt und ggf. auch bereits behandelt wurde, im weiteren Krankheitsverlauf jedoch metastasiert. Letztere haben dann entweder noch keine ADT erhalten oder sie sind mit einer ADT vorbehandelt, der Tumor hat jedoch noch keine Resistenz gegenüber der Behandlung entwickelt und ist daher weiterhin „hormonsensitiv“.

Nachdem das mHSPC jahrzehntelang meist mit einer ADT behandelt wurde, gab es 2015/2016 basierend auf den Studien CHAARTED und STAMPEDE einen Paradigmenwechsel hin zum Einsatz einer kombinierten Chemohormontherapie, bestehend aus Docetaxel und einer ADT, die seit 2019 für diese Indikation auch zugelassen ist [4-6]. Denn in beiden Studien verlängerte Docetaxel/ADT gegenüber alleiniger ADT das Gesamtüberleben signifikant. Das mediane Überleben lag bei 57,6 vs. 44,0 Monaten; Hazard Ratio [HR] 0,61; p<0,001 (CHAARTED) bzw. 59,1 vs. 43,1 Monaten; HR 0,81; p=0,009 (STAMPEDE) [4,7]. Wie Gratzke hervorhob, gab es jedoch in beiden Studien in den Kombinationsarmen zugleich eine erhöhte Rate an zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Neuropathien oder höhergradige febrile Neutropenien, die für Docetaxel anscheinend typisch sind [4,5]. „Uns Ärzten und auch unseren Patienten ist es natürlich lieber, wenn eine Therapie eher gut verträglich ist. Auch eine nicht invasive, orale Therapie kann praktikabler als die hier notwendigen Infusionen sein. Zudem haben viele Patienten generell große Vorbehalte gegenüber einer Chemotherapie“, betonte Gratzke.

Seit 2017 kann darüber hinaus Abirateron plus Prednison/Prednisolon (Abirateron/P) in Kombination mit einer ADT beim mHSPC zum Einsatz kommen - dies beschränkt sich allerdings auf Patienten, bei denen das mHSPC neu diagnostiziert ist und ein hohes Risiko besteht, definiert als das Vorliegen von zwei der drei folgenden Risikofaktoren: Gleason-Score mindestens 8, mindestens 3 Knochenmetastasen, mindestens 1 Viszeralmetastase(n) [8,9]. Abirateron/P sei als antihormonell wirkende, orale Therapie in der Zulassungsstudie LATITUDE in Kombination mit einer ADT gegenüber alleiniger ADT gut wirksam und gut verträglich gewesen, so Gratzke. Auch hier konnte das Gesamtüberleben signifikant verlängert werden (53,3 vs. 36,5 Monate; HR 0,66; p<0,0001) [10]. Doch eine Behandlung, bei der für den labelkonformen Einsatz keine vorherige Stratifizierung nach Vorbehandlung oder Risiko erforderlich sei, ließe sich natürlich deutlich unkomplizierter und schneller beginnen, schränkte er ein.

Als weitere Limitierung von Docetaxel bzw. Abirateron/P plus einer ADT im mHSPC nannte Gratzke deren ebenfalls bestehende Zulassung für die Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC), das sich bei Versagen der mHSPC-Therapie entwickelt [6,8]. Bei unmittelbarer Vorbehandlung mit Docetaxel bzw. Abirateron/P würde bei einer Therapieumstellung im mCRPC nicht mehr das gesamte Spektrum an Therapieoptionen zur Verfügung stehen, begründete er.

Apalutamid beim mHSPC

Mit Apalutamid sei nun eine orale, antihormonell wirkende Alternative für mHSPC-Patienten verfügbar, die in der Zulassungsstudie TITAN in Kombination mit einer ADT gegenüber alleiniger ADT eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit erzielt habe und ohne vorherige Stratifizierung nach Vorbehandlung oder Risiko zum Einsatz kommen könne, so Professor Dr. Andres Jan Schrader, Direktor der Klinik für Urologie am Universitätsklinikum Münster [2,11].

Signifikante OS-Verlängerung unter Apalutamid/ADT vs. ADT
Apalutamid plus ADT verlängerte in der prospektiven, doppelblinden Phase-III-Studie TITAN, an der ein breites Spektrum an mHSPC-Patienten teilnehmen konnte, im Vergleich zu Placebo plus ADT das Gesamtüberleben (OS, dual-primärer Endpunkt) signifikant: Das Risiko zu versterben wurde um 33% reduziert (Median in beiden Armen noch nicht erreicht [NR]; HR 0,67; 95% Konfidenzintervall [95% KI] 0,51-0,89; p=0,005) [11]. Die Zweijahres-Überlebensrate betrug nach einem medianen Follow-up von 22,7 Monaten im Verumarm 82,4%, im Placebo-Arm hingegen 73,5% [11]. „Demnach war nach knapp zwei Jahren unter alleiniger ADT mehr als ein Viertel der Patienten verstorben. Dies zeigt erneut, dass eine alleinige ADT beim mHSPC nicht ausreicht“, hob Schrader hervor.

Signifikante rPFS-Verlängerung unter Apalutamid/ADT vs. ADT

Beim zweiten dual-primären Endpunkt, dem radiographisch progressionsfreien Überleben (rPFS), ergab sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil von Apalutamid plus ADT gegenüber Placebo plus ADT: Das Risiko, einen radiographischen Progress zu erleiden oder zu versterben, war um 52% reduziert (Median NR vs. 22,1 Monate; HR 0,48; 95% KI 0,39–0,60; p<0,001) [11].

Signifikante Überlegenheit bei weiteren Endpunkten

Auch beim sekundären Endpunkt Zeit bis zum Beginn der Chemotherapie erzielte Apalutamid im Vergleich zu Placebo (je plus ADT) ein signifikant besseres Ergebnis (Median NE vs. NE; HR 0,39; 95% KI 0,27-0,56; p<0,001) [11]. Da die Auswertung hierarchisch erfolgte und der Unterschied zwischen beiden Armen beim nächsten Endpunkt, der Zeit bis zur Schmerzprogression, zum Zeitpunkt der zulassungsrelevanten Interimsanalyse noch nicht signifikant war (Median NE vs. NE; HR 0,83; 95% KI 0,65-1,05; p=0,12), wurden die übrigen sekundären Endpunkte bislang noch nicht ausgewertet [11]. Bei dem explorativen Endpunkt Zeit bis zum Progress des Werts des prostataspezifischen Antigens (PSA) ergab sich ebenfalls eine Überlegenheit im Verumarm (Median NR vs. 12,9 Monate; HR 0,26; 95% KI 0,21-0,32; p<0,0001) [11,12].

Günstiges Verträglichkeitsprofil

Apalutamid zeigte ein günstiges Verträglichkeitsprofil: Die Nebenwirkungen in TITAN waren meist mild (Grad 1 und 2) und unterschieden sich in den beiden Studiengruppen nicht wesentlich [11]. Grad-3/4-Nebenwirkungen ließen sich in beiden Armen nahezu gleich häufig beobachten (42,2% vs. 40,8%) [11]. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder darüber, die unter Apalutamid/ADT öfter auftraten als unter Placebo/ADT waren Hautausschläge (6,3% vs. 0,6%) [11]. Diese seien aber in der Regel gut behandelbar gewesen und hätten sich meist wieder zurückgebildet, erklärte Schrader [2]. Die Rate an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen lag im Apalutamid-Arm bei 8,0% und im Placebo-Arm bei 5,3% (je plus ADT) [11].

AR-Aberrationen und Zeit bis zum Progress in der Folgetherapie

Als eine Besonderheit der TITAN-Studie nannte Schrader ergänzend erfolgte Biomarker-Analysen sowie die Berücksichtigung des relativ neuen Studienendpunkts progressionsfreies Überleben über zwei Therapielinien (PFS2, explorativer Endpunkt). Denn unter der antihormonellen Therapie des Prostatakarzinoms können Resistenzen auftreten, die deren Wirksamkeit sowie ggf. auch die Wirksamkeit der Folgetherapie beeinflussen. In der Biomarker-Analyse wurden daher typische Veränderungen am Androgenrezeptor (AR) erfasst, die zu einer Resistenzentwicklung führen können [13]. Und mit dem PFS2 gibt es einen Parameter, in den die Wirksamkeit der ersten Folgetherapie im mCRPC einfließt [11].

Wie die Biomarker-Analyse ergab, traten unter Apalutamid plus ADT signifikant weniger Veränderungen des AR auf als unter Placebo plus ADT [13]. Zu Studienbeginn zeigte sich noch kein Unterschied beim Anteil der Patienten mit entsprechenden AR-Aberrationen (20% vs. 23%; Biomarker-Population n=265) [13]. Am Ende der Studienbehandlung war zwar der Anteil der Patienten mit AR-Veränderungen in beiden Studienarmen gestiegen, dennoch hatten im Apalutamid/ADT-Arm signifikant weniger Patienten AR-Aberrationen als im Placebo/ADT-Arm (48% vs. 67%; p=0,041) [13].

„Die in der Biomarker-Analyse gezeigte geringere Rate von Veränderungen am Androgenrezeptor unter der mHSPC-Therapie kann möglicherweise dazu beigetragen haben, dass der Vorteil der Verumgruppe auch unter der Folgetherapie, d.h. beim explorativen Endpunkt PFS2, erhalten blieb“, hob Schrader hervor. Denn bei Einsatz von Apalutamid/ADT vs. Placebo/ADT im mHSPC war die Zeit von Randomisierung und Progress oder Tod unter der nachfolgenden Erstlinientherapie des mCRPC signifikant länger (Median NR vs. NR; HR 0,66; 95% KI 0,50-0,87; p=0,0026) [11,12].

Jeweils ca. ein Drittel bis ein Viertel der Studienteilnehmer erhielten eine Chemotherapie mit Docetaxel bzw. eine antihormonelle Therapie mit Abirateron/P als erste Folgetherapie [12]. In einer aktuellen Post-hoc-Analyse der TITAN-Studie wurde der signifikante PFS2-Vorteil bei Einsatz von Apalutamid/ADT im mHSPC sowohl in der Gruppe mit einer lebensverlängernden Hormontherapie (HR 0,684; 95% KI 0,482-0,971; p=0,0326) als auch in der Gruppe mit einer Chemotherapie (HR 0,634; 95% KI 0,456-0,881; p=0,0062) als erster Folgetherapie gezeigt [14].

„Das ist natürlich ein guter Hinweis für uns Behandler, weil wir beim Prostatakarzinom nicht nur eine Therapie, sondern die gesamte Sequenz betrachten müssen“, betonte Schrader. Wie er ergänzte, hält der Einsatz von Apalutamid/ADT im mHSPC zudem grundsätzlich das gesamte Spektrum an möglichen mCRPC-Folgetherapien offen, weil Apalutamid/ADT – anders als Docetaxel und Abirateron/P – nicht für die Therapie des mCRPC zugelassen ist [2,6,8].

Fazit für die Praxis

Apalutamid sei eine orale, gut wirksame und gut verträgliche Therapie, die keine zusätzlichen Laboruntersuchungen erfordere, so das Fazit von Schrader. Der moderne Androgenrezeptor-Inhibitor könne ohne vorherige Stratifizierung, beispielsweise nach Vorbehandlung und Risiko, zum Einsatz kommen und schränke das Spektrum an Folgetherapien im mCRPC nicht ein. Daher sei Apalutamid plus ADT eine viel versprechende Alternative zu den bereits verfügbaren Therapieoptionen beim mHSPC, fasste Schrader zusammen.

Quelle: Pressegespräch „ERLEADA®: Neue, gut wirksame und gut verträgliche Therapieoption für ein breites Spektrum von mHSPC-Patienten“ anlässlich der Indikationserweiterung von ERLEADA®, 27.02.2020, Neuss. Veranstalter: Janssen-Cilag GmbH.

Referenzen:
[1] Presseinformation Janssen. Janssen Announces European Commission Approval for Expanded Use of Erleada® (apalutamide) for Treatment of Patients with Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. 29.01.2020. Abrufbar unter: https://www.businesswire.com/news/home/20200129005336/en/ . Letzter Zugriff: 29.01.2020.
[2] Fachinformation Erleada®, Stand Januar 2020.
[3] Scher HI, et al. Prevalence of Prostate Cancer Clinical States and Mortality in the United States: Estimates Using a Dynamic Progression Model. PLoS One. 2015, 10(10): e0139440.
[4] Sweeney CJ, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015, 373(8): 737-46.
[5] James ND, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016, 387(10024): 1163-77.
[6] Fachinformation Taxotere®, Stand November 2019.
[7] Clarke NW, et al. Addition of docetaxel to hormonal therapy in low- and high-burden metastatic hormone sensitive prostate cancer: long-term survival results from the STAMPEDE trial. Ann Oncol. 2019, 30(12): 1992-2003.
[8] Fachinformation Zytiga®, Stand Februar 2019.
[9] Fizazi K, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017, 377(4): 352-60.
[10] Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019, 20(5): 686-700.
[11] Chi KN, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019, 381(1): 13-24.
[12] Chi KN, et al. First results from TITAN: A phase III double-blind, randomized study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) receiving androgen deprivation therapy (ADT). J Clin Oncol. 2019, 37(15_suppl; abstr 5006 & Oral Abstract Session). ASCO Annual Meeting 2019. Abrufbar unter: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.5006 . Letzter Zugriff: 17.02.2020.
[13] Chi KN, et al. Androgen Receptor Aberrations in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Treated With Apalutamide Plus Androgen Deprivation Therapy in TITAN. Ann Oncol. 2019, 30(suppl_5; abstract no. 883P & Poster Presentation). European Society for Medical Oncology (ESMO) 2019 Annual Conference. Abrufbar unter: https://academic.oup.com/annonc/article/30/Supplement_5/mdz248.040/5578271 . Letzter Zugriff: 13.01.2020.
[14] Agarwal N, et al. Time to second progression (PFS2) in patients (pts) from TITAN with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) by first subsequent therapy (hormonal vs. taxane). J Clin Oncol. 2020, 38(suppl 6; abstr 82 & Oral Presentation). GU ASCO 2020. Abrufbar unter: https://meetinglibrary.asco.org/record/184249/abstract . Letzter Zugriff: 11.02.2020.


Februar 2020

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