Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC)
Cabozantinib als bevorzugter TKI bestätigt


Beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) erweitern die neuen Zulassungen zwar die Therapieoptionen, lassen aber gleichzeitig auch Fragen hinsichtlich der optimalen Sequenztherapie offen. In dieser Situation gewinnt die Wahl der Zweitlinientherapie zur Überlebensverlängerung zunehmend an Bedeutung, stellte PD Dr. Philipp Ivanyi (Hannover) auf einem Pressegespräch im Rahmen des Deutschen Krebskongress 2020 fest [1]. Die Leitlinien empfehlen den Tyrosinkinasehemmer (TKI) Cabozantinib (Cabometyx®) oder den PD-1-Inhibitor Nivolumab als neue Standards für alle Patienten nach einer antiangiogenetischen Therapie [2,3,4,5]. Dies basiert für Cabozantinib auf den Wirksamkeitsdaten der Zulassungsstudie METEOR, welche durch die Ergebnisse der Follow-up-Analyse zum Gesamtüberleben (OS) mit einer hochsignifikanten Überlegenheit von Cabozantinib vs. Everolimus von 21,4 Monaten vs. 17,1 Monaten (HR 0,70; 95% KI 0,58-0,85; p=0,0002) bestätigt wurden [6,7].

Die Neuzulassungen im Bereich mRCC können für die Wahl der richtigen Sequenztherapie zur Herausforderung werden. „Die Evolution der Medikamente ist so schnell, dass die neuen Substanzen und Kombinationen den Zulassungsstatus überholen.“, so Ivanyi. In der Zweitlinientherapie des mRCC liegen bisher für Cabozantinib mit der METEOR-Studie [6,7] und für Nivolumab mit der CheckMate25-Studie [8], jeweils im Vergleich mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus, „erstmalig zwei Phase-III-Studien vor, die eine Verlängerung des Gesamtüberlebens klar belegt haben”, so Ivanyi. Cabozantinib ist indiziert für die Behandlung des mRCC bei nicht vorbehandelten Erwachsenen mit mittlerem oder hohem Risiko sowie bei Erwachsenen nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) [9].

Überlegene Wirksamkeit von Cabozantinib mehrfach belegt

Die Onkopedia- sowie die EAU-, ESMO- und NCCN-Leitlinien empfehlen in dieser Situation Cabozantinib oder den PD-1-Inhibitor Nivolumab als neue Standards für alle Patienten nach VEGF-Versagen [2-5]. In der Zulassungsstudie METEOR-Studie zeigte Cabozantinib bei allen klinisch relevanten Endpunkten – progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) sowie Gesamtansprechen (ORR) – eine signifikante Verbesserung, so die METEOR-Autoren. Die gute Wirksamkeit war unabhängig vom TKI-Ansprechen in der Erstlinientherapie, dem Alter und dem Fitnessgrad gemäß ECOG-Performance Status sowie dem Vorliegen viszeraler und/oder Knochenmetastasen. Hinzu kommen das vertraute, TKI-typische Nebenwirkungsprofil der oralen Cabozantinib-Therapie und die individuellen Therapiemanagement-Möglichkeiten [6]. Der METEOR-Langzeit-Follow-up über median 28 Monate bestätigt die hochsignifikante Überlegenheit von Cabozantinib vs. Everolimus mit einem OS von 21,4 Monaten vs. 17,1 Monaten (HR 0,70; 95% KI 0,58-0,85; p=0,0002). Das Sicherheitsprofil entsprach demjenigen in der METEOR-Studie [7]. Diese Daten werden durch eine Netzwerk-Metaanalyse unterstützt, in der sich Cabozantinib im Vergleich zu anderen Monotherapien in der Zweitlinientherapie beim PFS und OS als überlegen erwies [10].

Zweitlinientherapie des mRCC: moderner TKI Cabozantinib hat Vorteile

Die Entscheidung für eine zielgerichtete antiangiogenetische Zweilinientherapie mit einem TKI resultiert aus der speziellen Tumorbiologie des RCC, die stark Angiogenese-abhängig ist. Damit kann insbesondere bei Patienten mit einem raschen Progress ein schnelleres und stärkeres Ansprechen erzielt werden als mit einer Immuntherapie. „Die Patienten leben heute länger. Dabei spielt die richtige Wahl der Zweitlinientherapie eine größere Rolle als dies vor 10 Jahren der Fall war“, ergänzte Dr. Jozefina Casuscelli (München).

Ivanyi würde auch nach Vorbehandlung mit Nivolumab/Ipilimumab einen der potentesten TKIs einsetzen, auch wenn dies nicht dem Zulassungsstatus entspricht. Hintergrund ist, dass zum Zeitpunkt der Zulassung von Cabozantinib in der Zweitlinientherapie die Kombinationstherapie noch nicht auf dem Markt war. Bislang basiert die Evidenz nur auf wenigen kleineren, meist retrospektiven Studien. In einer Phase-II-Studie mit mRCC-Patienten nach Immuntherapie-Versagen erwies sich Cabozantinib auch bei der Subgruppe von Patienten nach Vorbehandlung mit einer Immuntherapie-Doublette als wirksam. Nach Ansicht der Autoren unterstützen die Ergebnisse die Therapie mit Cabozantinib unabhängig vom Zeitpunkt einer Immuntherapie [11]. Valide Daten für eine Zulassungserweiterung soll jetzt die derzeit laufende europaweiten Phase-II-Studie CABOPOINT liefern. Teilnehmer sind 250 mRCC-Patienten mit einem Progress unter einer Immun-Erstlinientherapie [12].

Literatur:
[1] Pressegespräch „RCC Tumorboard: Gemeinsam zur individuellen Therapieentscheidung” im Rahmen des Deutschen Krebskongresses, Berlin, 20. Februar 2020.
[2] ONKOPEDIA: Bergmann L et al. Onkopedia Leitlinien: Nierenzellkarzinom (Hypernephrom), ICD-10 C64.-, Stand: März 2019.
[13] EAU: Albiges L, et al. European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2019 Update. Eur Urol 2019.
[4] ESMO: Escudier B, et al.: Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 30: 706–720,2019, doi:10.1093/annonc/mdz056.
[5] NCCN: National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer Version
[6] Choueiri TK, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial Supplementary Appendix. Lancet Oncol. 2016;17(7):917-927
[7] Motzer RJ, et al. Long-term follow-up of overall survival for cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2018;118(9):1176–1178
[8] Tomita Y, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal cell carcinoma: Japanese subgroup 3-year follow-up analysis from the Phase III CheckMate 025 study. Jpn J Clin Oncol. 2019;49(6):506-514
[9] Fachinformation Cabometyx, Stand 09/2019
[10] Amzal B, et al. Cabozantinib versus everolimus, nivolumab, axitinib, sorafenib and best supportive care: A network meta-analysis of progression-free survival and overall survival in second line treatment of advanced renal cell carcinoma. PLOS. 2017; 12(9): e0184423
[11] McGregor BA, et al. Activity of cabozantinib (cabo) after PD-1/PD-L1 immune checkpoint blockade (ICB) in metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC). Ann Oncol 2018:29(Suppl 8):Abstract 879P
[12] Albiges L, et al. CaboPoint, a phase II, open-label study of cabozantinib as second-line therapy for patients with clear cell metastatic renal cell carcinoma (RCC), whose disease progressed after therapy with checkpoint inhibitors (CPIs). J Clin Oncol Published online February 19, 2020


Quelle: Ipsen Pharma GmbH



April 2020

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