Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom
Avelumab plus Axitinib zeigen in Phase-III-Studie signifikante Verbesserung


Merck und Pfizer haben positive Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie JAVELIN Renal 101 bekannt gegeben.

Die Studie untersucht die Erstlinien-Kombinationstherapie aus BAVENCIO® (Avelumab)* und INLYTA® (Axitinib)* im Vergleich zur Monotherapie mit SUTENT® (Sunitinib) bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC). Im Zuge der planmäßigen Zwischenauswertung bestätigte ein unabhängiges Datenüberwachungsgremium (Data Monitoring Committee) in der zentralen Beurteilung (Central Review) die in der Studie beobachtete statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) unter der Kombinationstherapie, und zwar sowohl bei PD-L1-positiven (programmed death ligand-1?positive, PD-L1+) Patienten, deren Tumoren eine PD-L1-Expression von 1% oder höher aufwiesen (Primärziel), als auch in der gesamten Studienpopulation, unabhängig von der PD-L1-Tumorexpression (sekundäres Ziel).

Der statistische Analyseplan sah bei statistischer Signifikanz des PFS in der PD-L1-positiven Untergruppe eine Auswertung des PFS in der gesamten Studienpopulation auf statistische Signifikanz hin vor. Die Studie JAVELIN Renal 101 wird wie geplant bis zur Endauswertung des Gesamtüberlebens (OS) als weiterem primärem Endpunkt fortgeführt. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Die Nebenwirkungen von Avelumab, Axitinib und Sunitinib in dieser Studie deckten sich mit den bekannten Sicherheitsprofilen der drei Arzneimittel. Die Allianz plant die Einreichung eines Zulassungsantrags in den USA auf Grundlage dieser Zwischenergebnisse, die mit Gesundheitsbehörden weltweit erörtert werden. Eine detaillierte Analyse der Daten wird ebenfalls zur Präsentation auf einem kommenden Medizinkongress eingereicht.

„JAVELIN Renal 101 ist die erste positive Phase-III-Studie, in der ein Immun-Checkpoint-Blocker mit einem TKI kombiniert wird. Sie unterstreicht das Potenzial von Avelumab und Axitinib als neuem Therapieansatz für Krebspatienten mit fortgeschrittenem RCC“, sagte Dr. Chris Boshoff, Senior Vice President und Leiter Immuno-Oncology, Early Development and Translational Oncology in der globalen Produktentwicklung von Pfizer.

Bereits im Dezember 2017 hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) den Status des Therapiedurchbruchs („Breakthrough Therapy“) für Avelumab in Kombination mit Axitinib bei nicht vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem RCC erteilt. Trotz verfügbarer Therapien ist die Prognose für Patienten mit fortgeschrittenem RCC nach wie vor schlecht [1]. Bei ungefähr 20 bis 30% der Patienten wird die Erkrankung erst im metastasierten Stadium diagnostiziert[2]. Die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit metastasiertem RCC beträgt etwa 12% [1]. „Diese Daten sind für uns ermutigend, denn sie belegen den Effekt von Avelumab in Kombination mit Axitinib als potenzielle Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem RCC, einer schwerwiegenden und lebensbedrohlichen Krebserkrankung”, sagte Dr. Luciano Rossetti, Executive Vice President und globaler Leiter der Forschung und Entwicklung im Biopharma-Geschäft von Merck. „Die Daten bekräftigen außerdem unser großes Vertrauen in das Potenzial von Avelumab als Kombinationspartner für derzeit zugelassene Therapien und neue Wirkstoffe – ein Schwerpunkt des gesamten klinischen Entwicklungsprogramms JAVELIN.“

JAVELIN Renal 101 ist eine globale, multizentrische, randomisierte (1:1) Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Avelumab in Kombination mit Axitinib als Erstlinien-Therapieoption im Vergleich zur Monotherapie mit Sunitinib bei 886 Patienten mit fortgeschrittenem RCC aller Risikogruppen untersucht werden. Die primären Ziele der Studie bestehen darin nachzuweisen, dass Avelumab in Kombination mit Axitinib bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren hinsichtlich der Verlängerung des PFS oder OS der Monotherapie mit Sunitinib überlegen ist. Avelumab wurde alle zwei Wochen mit einer Dosis von 10 mg/kg intravenös in Kombination mit Axitinib (5 mg zweimal täglich als orale Gabe) verabreicht. Sunitinib wurde mit einer Dosis von 50 mg (einmal täglich als orale Gabe) verabreicht (4 Wochen Therapie, 2 Wochen Pause).

*Die Kombination von Avelumab und Axitinib für die Behandlung von fortgeschrittenem RCC befindet sich in der klinischen Prüfung. Es gibt keine Garantie, dass diese Kombination für die Behandlung von fortgeschrittenem RCC bei einer der weltweiten Gesundheitsbehörden zugelassen wird. In den USA ist Axitinib als Monotherapie für die Behandlung von fortgeschrittenem RCC nach Versagen einer vorausgegangenen systemischen Therapie zugelassen. Axitinib ist außerdem von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) in der EU für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem RCC nach Versagen einer vorausgegangenen Behandlung mit Sunitinib oder einem Zytokin zugelassen.

Über das klinische Entwicklungsprogramm JAVELIN
Das klinische Entwicklungsprogramm JAVELIN zu Avelumab umfasst mindestens 30 klinische Studien – davon acht der Phase III – mit mehr als 8.600 Patienten, die in über 15 verschiedenen Tumorindikationen untersucht werden. Neben RCC sind dies Brustkrebs, Karzinome des Magens/gastroösophagealen Übergangs, Kopf-Hals-Tumoren, Hodgkin-Lymphom, Melanome, Tumoren des Mesothels, Merkelzellkarzinom, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom sowie Urothelkarzinom.

Über Nierenzellkarzinom
Das RCC ist die häufigste Form von Nierenkrebs und macht etwa 2 bis 3% aller Krebserkrankungen bei Erwachsenen aus [3,4]. Die häufigste Art des RCC ist das Klarzellkarzinom mit einem Anteil von ungefähr 70% [3]. 2012 lag die Zahl der diagnostizierten Neuerkrankungen an RCC bei circa 338.000 weltweit. 2018 werden allein in den USA 63.340 Fälle prognostiziert [3,5]. Die Inzidenz zeigt weltweit erhebliche Unterschiede. In Nordamerika und Mittel-/Osteuropa liegen die Erkrankungsraten allgemein höher [5].

Über BAVENCIO® (Avelumab)
Avelumab (BAVENCIO) ist ein humaner Antikörper, der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Präklinische Modelle haben gezeigt, dass Avelumab sowohl adaptive als auch angeborene Immunfunktionen beteiligt. Durch die Blockierung der Interaktion von PD-L1 mit PD-1-Rezeptoren hat Avelumab in präklinischen Modellen nachweislich die Unterdrückung der T-Zell-vermittelten Antitumor-Immunabwehr aufgehoben [6-8]. Avelumab induzierte außerdem in vitro mittels Antikörper-abhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) die von natürlichen Killerzellen (NK) vermittelte direkte Lyse von Tumorzellen [8-10]. Im November 2014 hatten Merck und Pfizer ihre strategische Allianz zur gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung von Avelumab bekannt gegeben.

Literatur:
[1] National Cancer Institute: SEER Stat Fact Sheets: Kidney and Renal Pelvis. Aufrufbar unter: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html . Letzter Abruf im Juli 2018.
[2] Ljungberg B, Campbell S and Cho H. The Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2011;60:615-621.
[3] American Cancer Society. What is kidney cancer? Aufrufbar unter: https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about.html . Letzter Abruf im Juli 2018.
[4] Escudier B, Porta C, Schmidinger M et al Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annal Oncol 2014; 25(Suppl3):iii49-iii56.
[5] World Cancer Research Fund International: Kidney Cancer statistics. Aufrufbar unter: http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/data-specific-cancers/kidney-cancer-statistics. Letzter Abruf im Juli 2018.
[6] Dolan DE, Gupta S. PD-1 pathway inhibitors: changing the landscape of cancer immunotherapy. Cancer Control. 2014;21(3):231-237.
[7] Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M, Korman AJ, Ravetch JV. Fc?Rs modulate the anti-tumor activity of antibodies targeting the PD-1/PD-L1 axis. Cancer Cell. 2015;28(3):285-295.
[8] Boyerinas B, Jochems C, Fantini M, et al. Antibody-dependent cellular cytotoxicity activity of a novel anti-PD-L1 antibody avelumab (MSB0010718C) on human tumor cells. Cancer Immunol Res. 2015;3(10):1148-1157.
[9] Kohrt HE, Houot R, Marabelle A, et al. Combination strategies to enhance antitumor ADCC. Immunotherapy. 2012;4(5):511-527.
[10] Hamilton G, Rath B. Avelumab: combining immune checkpoint inhibition and antibody-dependent cytotoxicity. Expert Opin Biol Ther. 2017;17(4):515-523.



Quelle: Merck

12. September 2018

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