Europäische Kommission erweitert Zulassung von Opdivo®
(Nivolumab) als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie


Bristol-Myers Squibb gab bekannt, dass die Europäische Kommission die Zulassung von Opdivo® (Nivolumab) um eine zusätzliche Indikation erweitert hat: Nivolumab ist jetzt auch als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) nach Vortherapie indiziert. Nivolumab ist damit der erste und einzige in Europa zugelassene PD-1-Immun- Checkpoint-Inhibitor, für den in dieser Patientenpopulation ein Gesamtüberlebensvorteil (OS) im Vergleich zur Standardtherapie gezeigt werden konnte. Die Zulassungserweiterung von Nivolumab gilt für alle 28 Mitgliedsstaaten der Europäischen Union.

Emmanuel Blin, Senior Vice President, Head of Commercialization, Policy and Operations, Bristol-Myers Squibb, erklärte: „Die Zulassung zeigt, mit welchem Einsatz wir die Verfügbarkeit von Nivolumab und damit die Chance auf ein Langzeitüberleben für viele Patientengruppen, einschließlich vorbehandelter Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, vorantreiben. Nivolumab ist der erste und einzige in Europa zugelassene PD-1-Inhibitor, der einen signifikanten Überlebensvorteil in dieser Patientengruppe zeigen konnte. Bei Bristol-Myers Squibb arbeiten wir mit Hochdruck daran, weitere innovative Therapieoptionen zu entwickeln, die noch mehr Patienten helfen können. In weniger als einem Jahr ist es uns gelungen, die Zulassung von Nivolumab in Europa auf drei unterschiedliche Krebsarten im fortgeschrittenen Stadium zu erweitern".

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie CheckMate-025, die im The New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden [1]. In dieser Studie wurde Nivolumab im Vergleich zu Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom nach Vortherapie mit einem Angiogeneseinhibitor untersucht. Mit Nivolumab behandelte Patienten erzielten eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 25,0 Monaten mit Nivolumab im Vergleich zu 19,6 Monaten bei Everolimus (Hazard Ratio: 0,73; 98,5 %-KI: 0,57–0,93; p=0,0018), was einer Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit von mehr als fünf Monaten gegenüber der aktuellen Standardtherapie entspricht. Darüber hinaus wurde im Rahmen von CheckMate-025 die Lebensqualität der Patienten (QoL) untersucht. Mit Nivolumab behandelte Patienten hatten während der gesamten Dauer der Therapie Vorteile hinsichtlich des Gesamtüberlebens und der Lebensqualität im Vergleich zu Everolimus.

Dr. Bernard Escudier, Chair of the Genitourinary Oncology Committee, Institut Gustave Roussy in Villejuif, Frankreich, erklärte: „Erstmals haben Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach einer Vortherapie jetzt in Europa Zugang zu einem immunonkologischen Wirkstoff, der im Vergleich zu Everolimus einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil bei einem günstigen Sicherheitsprofil bietet. Zusätzlich zu den klinischen Wirksamkeitsdaten zeigten mit Nivolumab behandelte Patienten während der gesamten Therapie eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität und eine wesentlich geringere Symptombelastung als Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden. Zusammengefasst sprechen diese Daten für die Anwendung von Nivolumab in der klinischen Praxis. Sie stellen einen wichtigen Fortschritt auf dem Weg zur Entwicklung eines neuen Therapiestandards in Europa dar.“

Erster PD-1-Inhibitor mit belegtem signifikantem Überlebensvorteil bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Vortherapie

CheckMate-025 ist eine offene, randomisierte Phase-III-Studie, die Nivolumab im Vergleich zu Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligen Nierenzellkarzinom nach Vortherapie mit einem Angiogeneseinhibitor untersuchte. Primärer Endpunkt der CheckMate-025 war das Gesamtüberleben (OS). Die objektive Ansprechrate (ORR) wurde als sekundärer Endpunkt bewertet. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder Nivolumab (3 mg/kg Körpergewicht intravenös jede zweite Woche) oder Everolimus (10 mg täglich oral). Eine vordefinierte Interimsanalyse wurde nach 398 beobachteten Ereignissen vorgenommen (entspricht 70 % der für die abschließende Analyse geplanten Anzahl an Ereignissen). Die Ergebnisse von CheckMate-025 zeigten, dass mit Nivolumab behandelte Patienten eine Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit von mehr als fünf Monaten erreichten bei einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 25,0 Monaten im Vergleich zu 19,6 Monaten bei Everolimus (Hazard Ratio: 0,73; 98,5 %-KI: 0,57–0,93; p=0,0018). Der Gesamtüberlebensvorteil war unabhängig von der PD-L1-Expression. Zusätzlich zum verbesserten Gesamtüberleben wies Nivolumab eine höhere ORR im Vergleich zu Everolimus auf (25,1% [95 %-KI: 21–29,6] im Vergleich zu 5,4% [95%-KI: 3,4–8,0]). 49 Patienten (47,6%), die auf Nivolumab ansprachen, zeigten ein anhaltendes Ansprechen von bis zu 27,6 Monaten.

Zusätzlich zum Überlebensvorteil unter Nivolumab erfuhren die mit dem Wirkstoff behandelten Patienten im Verlauf der Therapie auch eine Verbesserung der krankheitsbezogenen Symptome und der Lebensqualität (QoL) gemessen mit dem EQ- 5D im Vergleich zu mit Everolimus behandelten Patienten. Die Bewertung der Patienten erfolgte auf der Grundlage der validierten und zuverlässigen Skalen Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) und EuroQoL EQ-5D. Die Ergebnisse zeigten, dass mit Nivolumab behandelte Patienten eine signifikante Verbesserung der krankheitsbezogenen Symptome im Vergleich zu mit Everolimus behandelten Patienten erfuhren. Das Sicherheitsprofil von Nivolumab im Rahmen der CheckMate-025-Studie war mit vorherigen Studien vergleichbar. Schwere unerwünschte Nebenwirkungen traten bei 47% der mit Nivolumab behandelten Patienten auf. Die bei mindestens 2% der mit Nivolumab behandelten Patienten aufgetretenen häufigsten schweren unerwünschten Nebenwirkungen waren akute Nierenschäden, Pleuraerguss, Lungenentzündung, Diarrhö und Hyperkalzämie. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen bei mit Nivolumab behandelten Patienten im Vergleich zu Everolimus (gemeldet von ≥20% der Patienten) im Rahmen der Studie waren Asthenie (56% im Vergleich zu 57%), Husten (34% im Vergleich zu 38%), Übelkeit (28% im Vergleich zu 29%), Hautausschlag (28% im Vergleich zu 36%), Dyspnoe (27% im Vergleich zu 31%), Diarrhö (25% im Vergleich zu 32%), Obstipation (23% im Vergleich zu 18%), Appetitlosigkeit (23% im Vergleich zu 30 %), Rückenschmerzen (21% im Vergleich zu 16%) und Gelenkschmerzen (20% im Vergleich zu 14%).

Über das Nierenzellkarzinom
Das Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) ist die häufigste Form von Nierenkrebs und jährlich für mehr als 100.000 Todesfälle weltweit verantwortlich [2,3]. Ungefähr 80 bis 90% der Nierenzellkarzinome sind klarzellige RCCs, die somit die größte Prävalenz aufweisen [4]. Männer erkranken ungefähr doppelt so häufig an einem RCC wie Frauen, mit den höchsten Erkrankungsraten in Nordamerika und Europa [2,5]. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt weltweit bei Diagnose im fortgeschrittenen Stadium 12,1 % [6].

Über Nivolumab (Opdivo®)
Tumorzellen können durch verschiedene Escape-Mechanismen, wie die Unterdrückung der Immunantwort über Checkpoint-Signalwege, der körpereigenen Immunabwehr entkommen [7]. Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der spezifisch an den Programmed-Death-1 (PD-1)-Rezeptor auf aktivierten T-Zellen bindet. Dadurch kann Nivolumab die Interaktion der Liganden PD-L1 und PD-L2 auf der Oberfläche der Tumorzellen mit dem PD-1-Rezeptor hemmen. Die Blockade des PD-1-Rezeptors durch Nivolumab kann so eine Unterdrückung der Immunabwehr verhindern und die antitumorale Immunantwort reaktivieren [7,8]. Um Nivolumab bei unterschiedlichen Tumorarten als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen zu untersuchen, hat Bristol-Myers Squibb ein umfangreiches, globales Entwicklungsprogramm mit mehr als 50 Studien aufgesetzt, in die weltweit über 18.000 Patienten eingeschlossen wurden. Nivolumab wurde 2014 als erster PD-1-Inhibitor überhaupt zugelassen und hat die Marktzulassung derzeit in 48 Ländern, darunter Europa, die Vereinigten Staaten und Japan. In Europa erteilte die Europäische Kommission am 19. Juni 2015 die erste Zulassung für Nivolumab zur Monotherapie von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom. Am 20. Juli folgte die zweite Marktzulassung für Nivolumab durch die Europäische Kommission unter dem Handelsnamen Nivolumab BMS® zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit plattenepithelialer Histologie (SQ-NSCLC) nach vorangegangener Chemotherapie. Seit dem 28. Oktober 2015 ist Nivolumab unter dem einheitlichen Handelsnamen Opdivo® verfügbar. Am 4. April 2016 wurde die Zulassung von Nivolumab auf das NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie (NSQ-NSCLC) und das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom nach Vortherapie erweitert.

Über die Immunonkologie bei Bristol-Myers Squibb
Chirurgie, Strahlentherapie, zytotoxische oder zielgerichtete Therapien bildeten in den letzten Jahrzehnten die Säulen der Krebsbehandlung. Dennoch blieb ein längeres Überleben bei guter Lebensqualität für viele Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen nur schwer erreichbar. Um den Bedarf an neuen, wirkungsvollen Therapien zu decken, fokussiert Bristol-Myers Squibb in seinen Forschungsaktivitäten auf den innovativen Bereich der Immunonkologie. Der primäre Wirkmechanismus immunonkologischer Substanzen besteht darin, im Kampf gegen Krebs das körpereigene Immunsystem zu aktivieren. Das Unternehmen evaluiert derzeit verschiedene immuntherapeutische Substanzen für Patienten mit unterschiedlichen Krebsarten. Dabei wird auch das Potenzial von Kombinationen immunonkologischer Wirkstoffe, die auf verschiedene und möglicherweise synergistische Signalwege bei der Krebsbehandlung abzielen, geprüft. Bristol-Myers Squibb hat sich verpflichtet, die Forschung in der Immunonkologie voranzutreiben mit dem Ziel, Therapien zu entwickeln, die die Lebenserwartung und die Lebensqualität von Krebspatienten verbessern.

[1] Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1803–13.
[2] American Cancer Society. Kidney cancer (adult) - renal cell carcinoma. Verfügbar unter: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003107-pdf.pdf. Abgerufen am 08.04.2016.
[3] Globocan 2012. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012 - world population fact sheet. Verfügbar unter: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx?country=900. Abgerufen am 08.04.2016.
[4] Ljungberg B. Ljundberg B et al. Systematic review methodology for the European Association of Urology. Guidelines on renal cell carcinoma. 2015. Verfügbar unter: http://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/. Abgerufen am 08.04.2016.
[5] Globocan 2012. Estimated cancer incidence, mortality and prevalende worldwide in 2012 - simple maps. Verfügbar unter: http://globocan.iarc.fr/Pages/Map.aspx. Abgerufen am 08.04.2016.
[6] National Cancer Institute. SEER stat fact sheets: Kidney and renal pelvis cancer. Verfügbar unter: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html#survival. Abgerufen am 08.04.2016.
[7] American Cancer Society. Cancer immunotherapy. Verfügbar unter: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003013-pdf.pdf. Abgerufen am 08.04.2016.
[8] McDermott DF, Atkins MB. PD-1 as a potential target in cancer therapy. Cancer Med 2013;2(5):662–73.

Quelle: Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

April 2016

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