Prostatakrebs-Progression
Verbindung zwischen Androgenrezeptor und c-Myc

Die Mortalität von Prostatakrebs ist weitestgehend auf metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC) zurückzuführen, der trotz Androgendeprivationstherapie (ADT) progredient geworden ist. Vielfach überdauern Androgene im Tumorgewebe trotz kaum noch nachzuweisender Serum-Androgenspiegel. Andererseits wurde auch von Androgenliganden unabhängigen Mechanismen berichtet, über die Androgenrezeptoren (AR) das Überleben von Prostatakarzinomzellen sichern. Bislang fehlten aber sichere Erkenntnisse über spezifische AR-Zielgene. Diesbezüglich konnte aktuell nachgewiesen werden, dass c-Myc, dem beim Liganden-unabhängigen Prostatakrebswachstum eine Schlüsselfunktion zukommt, ein entscheidendes Liganden-unabhängiges AR-Target-Gen ist

Anhand von Experimenten mit drei Prostatakrebszelllinien – den seit 1977 etablierten LNCaP-Zellen, Abl-Zellen, einem CRPC-Derivat der LNCaP-Zellen und den neuen 22RV1-Zellen – wurde untersucht, ob c-Myc ein direktes AR-Zielgen ist, und ob Androgenliganden für die Steuerung der c-Myc-Expression erforderlich sind. Unter Verwendung von Gen-Expressionsmicroarrays wurde an 140 Gewebeproben aus CRPC-Tumoren und 15 normalen Kontrollen gezeigt, dass die Hochregulierung der c-Myc-Expression mit der der AR-Expression korreliert.



Die Suppression der AR mit AR-RNA-Inhibitoroligonukleotiden vermindert bei allen drei Zelllinien das Zellwachstum in Androgen-depriviertem Medium ohne dabei Apoptose zu induzieren. Dasselbe Ergebnis wurde erreicht, wenn c-Myc mit c-Myc-RNA-Inhibitoroligonukleotiden supprimiet wurde. Durch Cosuppression von AR und c-Myc wurde das Zellwachstum nicht stärker gehemmt als durch Suppression von AR und c-Myc alleine.

Obwohl AR die Expression von c-Myc erhöht, hatte die zusätzliche Behandlung mit dem potenten synthetischen Androgen R1881 keinen weiteren Effekt. Es wurde auch keine vermehrte Besetzung des c-Myc-Enhancers mit AR mittels Chromatin-Immunprezipitation (ChIP) Assays festgestellt. Das steht im Gegensatz zur parallel analysierten, Androgen-anhängigen Expression von Kallikrein 3 (PSA).

Der BET-Bromodomänen-Inhibitor JQ1 supprimiert die Expression und Funktion von c-Myc. Bei den Prostatakrebszellen war das Liganden-unabhängige Überleben stark reduziert (Abb. 1).

Gegenwärtig kommen Therapien wie Anti-Sense-Oligonukleotide, die die AR-Expression hemmen können, erst in die Testphase. Durch sie und gegen c-Myc gerichtete Therapien erreichte die Behandlung von Prostatakrebs eine neue Ebene (Abb. 2).

Abb. 2: Bei der Prostatakrebsprogression sind der Androgenrezeptor (AR) und c-Myc ausschlaggebende Triebkräfte Liganden-unabhängiger Mechanismen:

In der Studie werden eine neue Verbindung zweier ausschlaggebender Proteine bei Prostatakrebs beleuchtet – Androgenrezeptor und c-Myc. Die Androgenligand-unabhängige jedoch vom AR abhängige Hochregulierung des c-Myc-Gens ist ein Mechanismus, durch den das AR-Protein das Überleben von Prostatakrebszellen auch bei völliger Androgendeprivation unterstützt.

Die Ergebnisse lassen das Potenzial von Therapien, die gegen den AR in Prostatakrebszellen und gegen c-Myc gerichtet sind, erkennen. Solche Behandlungsstrategien könnten die Androgendeprivationstherapie sinnvoll ergänzen.

Gao L, Schwartzman J, Gibbs A, et al. 2013. Androgen receptor promotes ligand-independent prostate cancer progression through c-myc upregulation. PLOS 8:e63563.

September 2013 red.drucken
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